Üldsus ja mõiste
Epigeneetika tegeleb kõigi selliste pärilike modifikatsioonide uurimisega, mis põhjustavad muutusi geeniekspressioonis ilma DNA järjestust muutmata, muutmata seejuures selle moodustavate nukleotiidide järjestust.
Kasutades tehnilisemat keelt, võib öelda, et epigeneetika uurib kõiki neid modifikatsioone ja kõiki neid muutusi, mis on võimelised indiviidi fenotüüpi muutma, muutmata siiski genotüüpi.
Termini "epigeneetika" loomise eeliseks on bioloog Conrad Hal Waddington, kes 1942. aastal määratles selle kui "bioloogia haru, mis uurib geenide ja nende saaduse vahelisi põhjuslikke koostoimeid ja kehtestab fenotüübi. ".
Sel viisil selgitatud, et epigeneetika võib tunduda üsna keerukas; mõiste paremaks mõistmiseks võib olla kasulik avada väike sulg, kuidas DNA tehakse ja kuidas toimub selles sisalduvate geenide transkriptsioon.
DNA ja geeni transkriptsioon
DNA sisaldub raku tuumas. Sellel on kahekordne spiraalstruktuur ja see koosneb korduvatest üksustest, mida nimetatakse nukleotiidideks.
Enamik meie rakkudes sisalduvatest DNA-dest on organiseeritud konkreetseteks subühikuteks, mida nimetatakse nukleosoomideks .
Nukleosoomid koosnevad tsentraalsest osast, mis koosneb histoonidest, mida nimetatakse histoonideks, mille ümber DNA on pakitud.
DNA ja histoonid moodustavad nn kromatiini .
DNA-s sisalduvate geenide transkriptsioon sõltub täpselt viimase pakendist nukleosoomides. Tegelikult reguleeritakse geeni transkriptsiooni protsessi transkriptsioonifaktoritega, konkreetsete valkudega, mis seonduvad DNA-s esinevate spetsiifiliste regulatiivsete järjestustega ja mis on võimelised aktiveerima või represseerima - sõltuvalt juhtumipõhistest geenidest.
Madala pakendustasemega DNA võimaldab seega transkriptsioonifaktoritel juurdepääsu reguleerimisjärjestustele. Vastupidiselt sellele ei võimalda kõrge pakendustasemega DNA neile juurdepääsu.
Pakendamistaseme määravad ise histoonid ja nende keemilise struktuuri muudatused.
Täpsemalt , histoonide atsetüülimine (st atsetüülrühma lisamine nende valkude moodustavate aminohapete kindlatesse kohtadesse) põhjustab kromatiini "lõdvestunud" konformatsiooni, mis võimaldab transkriptsioonifaktorite sisestamist siis geeni transkriptsioon. Teisest küljest eemaldab deatsetüülimine atsetüülrühmad, põhjustades kromatiini paksenemist ja seeläbi geeni transkriptsiooni blokeerimist.
Epigeneetilised signaalid
Siiani öeldut silmas pidades võime kinnitada, et kui epigeneetika uurib muutusi, mis on võimelised muutma fenotüüpi, kuid mitte indiviidi genotüüpi, on epigeneetiline signaal see modifikatsioon, mis on võimeline muutma konkreetse geeni ekspressiooni, ilma nukleotiidijärjestust muutmata.
Sellest tulenevalt võime kinnitada, et histoonide atsetüülimist, mida me eelmises lõigus räägime, võib pidada epigeneetiliseks signaaliks; teisisõnu, see on epigeneetiline modifikatsioon, mis on võimeline mõjutama geeni aktiivsust (mida saab transkribeerida või mitte) ilma selle struktuuri muutmata.
Teine epigeneetilise modifikatsiooni tüüp on nii DNA kui ka histoonide enda metüülimisreaktsioon .
Näiteks vähendab DNA metüülimine (st metüülrühma lisamine) promootori saidil geeni transkriptsiooni, mille aktivatsiooni reguleerib täpselt sama promootori sait. Tegelikult on promootori sait spetsiifiline DNA järjestus, mis asub geenidest ülesvoolu, mille ülesanne on võimaldada sama transkriptsiooni alustamist. Metüülrühma lisamine sellel saidil põhjustab seega teatud koguse, mis takistab geeni transkriptsiooni.
Siiski on praegu teadaolevad muud epigeneetiliste modifikatsioonide näited fosforüülimine ja ubikvitineerimine .
Kõiki neid protsesse, mis hõlmavad DNA ja histooni valke (kuid mitte ainult), reguleerivad teised valgud, mis sünteesitakse pärast teiste geenide transkriptsiooni, mille aktiivsust võib omakorda muuta.
Epigeneetilise modifikatsiooni kõige huvitavam iseärasus on see, et see võib toimuda vastusena välistele keskkonnaalastele stiimulitele, mis puudutavad just meid ümbritsevat keskkonda, meie elustiili (sealhulgas toitumist) ja meie tervislik seisund.
Mõnes mõttes võib epigeneetilist modifikatsiooni mõista kui rakkude poolt juhitavat adaptiivset muutust .
Need muutused võivad olla füsioloogilised, nagu juhtub neuronite puhul, mis võtavad kasutusele õppe ja mälu epigeneetilisi mehhanisme, kuid võivad olla ka patoloogilised, nagu juhtub näiteks vaimse häire või kasvaja puhul.
Teised olulised epigeneetiliste modifikatsioonide tunnused on pöörduvus ja pärimine . Tegelikult saab neid modifikatsioone edastada ühelt kambrilt teisele, kuigi need võivad aja jooksul veel muutuda, alati vastuseks välistele stiimulitele.
Lõpuks võivad epigeneetilised modifikatsioonid toimuda erinevatel eluetappidel ja mitte ainult embrüonaalsel tasandil (kui rakud diferentseeruvad), nagu nad kunagi uskusid, vaid ka siis, kui organism on juba arenenud.
Terapeutilised aspektid
Epigeneetika ja epigeneetiliste modifikatsioonide avastamist võib terapeutilises valdkonnas kasutada mitmesuguste patoloogiate, sealhulgas neoplastilise tüübi (kasvajate) võimaliku raviks.
Tegelikult, nagu mainitud, võivad epigeneetilised modifikatsioonid olla ka patoloogilised; seetõttu võib nendel juhtudel määratleda need tegelikeks kõrvalekalleteks.
Seejärel oletasid teadlased, et kui need muutused võivad mõjutada välised stiimulid ja võivad ilmneda ja muutuda kogu organismi elu jooksul, siis on võimalik neid sekkuda, kasutades konkreetseid molekule, eesmärgiga teatada olukorrast tingimustes normaalsus. Seda ei saa teha (vähemalt mitte veel), kui haiguse põhjuseks on tõeline geneetiline mutatsioon.
Selle kontseptsiooni paremaks mõistmiseks võime näiteks näidata, kuidas teadlased on kasutanud epigeneetika teadmisi vähivastaste ravimite valdkonnas.
Epigeneetika ja kasvajad
Nagu on hästi teada, pärinevad neoplastilised patoloogiad geneetilistest mutatsioonidest, mis põhjustavad pahaloomuliste rakkude moodustumist, mis paljunevad väga kiiresti ja põhjustavad haiguse.
Samas oleme näinud, et - samasuguste geneetiliste mutatsioonide tõttu - võib sama kasvaja areneda erinevalt ja erinevates vormides ühelt inimeselt teisele (näiteks võib inimesel tekkida uduvorm, samas kui teises vormis krooniline). Uurijad usuvad, et seda erinevat patoloogilise ilmingu viisi reguleerivad täpselt epigeneetika aluseks olevad nähtused.
Eelkõige on täheldatud, et paljudes kasvaja vormides põhinevad haiguse algusele viivad epigeneetilised mehhanismid just DNA ja histoonide metüülimisel ja atsetüülimisel (vt lõik "Epigeneetilised signaalid").
Seetõttu on selle valdkonna uuringud toonud kaasa veel testitavate molekulide sünteesi, mis on võimelised toimima nende epigeneetiliste mehhanismide tasemel ja kontrollima nende üle.
Loomulikult ei ole need potentsiaalsed ravimid otseselt DNA-le reageerimata - seega ei mõjuta kasvajat ennast põhjustavale geneetilisele mutatsioonile - otsustusvõimelised, kuid võivad aeglustada või peatada neoplastilise patoloogia progresseerumist ja samal ajal lubada annuste vähendamist vähi kemoteraapia kohta, parandades oluliselt patsiendi elukvaliteeti ning pikendades eeldatavat eluiga.
Siiski ei osale epigeneetika mehhanismid mitte ainult vähktõve patoloogiate väljatöötamises, vaid seni omandatud teadmised võivad anda uusi ja kasulikke vihjeid üha tõhusamate ja spetsiifiliste ravimite sünteesiks haiguste raviks, mille puhul sihtravi pole veel olemas.
