Skisofreeniaga seotud geenid
Praegu on skisofreeniaga seotud geenid COMT (katekool-O-metüültransferaas; NRG1 (neureguliin 1) ja DISC 1 (skisofreenia korral katkestatud 1).
- COMT on geen, mis kodeerib katehhoolamiine lagundavat ensüümi. Seda väljendatakse kõrgetes kontsentratsioonides prefrontaalses ajukoores ja hipokampuses, täpsemalt extra-sünaptilises ruumis. Kuna dopamiini neurotransmitteri transportajad on prefrontaalse ajukoore tasemel vähe, siis on oletatud, et COMT-l on dopamiini kompenseerimine prefrontaalses ajukoores. Mõned uuringud on näidanud ka, et üks nukleotiidpolümorfism COMT geenil vähendab ensüümi aktiivsust ajus ja lümfotsüütides. See ensüümi aktiivsuse vähenemine põhjustab dopamiini kõrgema taseme prefrontaalses ajukoores.
- NRG1 ja selle ERB4 retseptoril on kesknärvisüsteemi arengu ajal väga oluline roll. Eelkõige tunduvad nad olulised parvalbumiini sisaldavate GABAergiliste interneuronide kujul. Mitte ainult see, et sünnijärgsel perioodil on täheldatud, et NRG1 mängib olulist rolli glutamatergiliste sünapside plastilisuses ning osaleb ka oligodendrotsüütide diferentseerumises.
- DISC1 on mitme funktsiooniga ankurdusvalk. See on seotud selliste protsessidega nagu neuronaalsete eellaste proliferatsioon, diferentseerumine ja dendriitiline arboriseerumine. Prefrontaalse ajukoore tasandil mõjutab see verbaalset voolavust.
Kesknärvisüsteemi kõrvalekalded
Lisaks kirjeldatud geneetilistele muutustele on täheldatud ka seda, et skisofreenia all kannatavatel isikutel on muutused nende struktuuris ja toimimises.
- Püramidaalsed neuronid moodustavad umbes 75% ajukoores paiknevatest neuronitest. Need on neuronid, mis kasutavad glutamaati, ergastavat neurotransmitterit, mis on oluline kognitiivsete funktsioonide korrektseks täitmiseks. Paljud uuringud on näidanud anatoomiliste muutuste esinemist nende neuronite tasandil; näiteks skisofreeniahaigetel oli vähenenud dendriitrakk, lühemad dendriidid ja halb arboriseerumine võrreldes tervete isikutega. See on toonud kaasa hüpoteesi, et skisofreeniast mõjutatud indiviidil on vähenenud ergastavad sisendid ja seega ka glutamaadi süsteemi taseme muutus.
- GABAergilised interneuroonid, mis kasutavad GABA-d, inhibeeriv neurotransmitter, moodustavad umbes 25% ajukoore neuronitest. Nad reguleerivad püramiidi neuronite aktiivsust. Nüüd on teada, et skisofreenia korral on muutunud GABAergilised inhibeerivad neuronid ajukoores. Eelkõige dokumenteeritakse GAD67 tasemete vähendamist, mis on peamine ensüüm, mis sünteesib GABA-d.
- Talaamid, mis pärinevad talamuse neuronitest ja keset aju dopamiinergilistest neuronitest, moduleerivad püramiidsete neuronite ja GABAergiliste interneuronite aktiivsust. On näidatud, et skisofreenilised isikud näitavad dopamiinergilise signaali vähenemist, mis võib olla tingitud kas aksonite arvu vähenemisest või dopamiini vähenenud sünteesist, samuti on oletatud, et dopamiini vähenenud kättesaadavus võib sõltuda muutusest COMT geeni tasemel, mis vastutab dopamiini taseme eest ajukoores.
Kuna töömäluga seotud puudused näivad olevat kõnealuse patoloogia omapärane tunnus, on loogiline, et ajukoores neuronite ahelat mõjutavate muutuste olemuse mõistmine võib olla kasulik uute molekulide sihtmärkide tuvastamiseks.
Hiljuti on lisaks klassikalistele neurotransmitterite süsteemidele näidatud, et skisofreenia korral võib ka teisi signalisatsioonisüsteeme muuta. Nende hulgas tundub, et kinureenhappe sünteesi eest vastutav kinureniini rada mängib olulist rolli. Tõepoolest, on tõestatud, et kinoleenhape esineb suurte kontsentratsioonidega skisofreeniaga inimeste ajus.
Kinureenhape
Kvinureenhape on produkt, mis tuleneb aminohappe trüptofaani metabolismist, omab kesknärvisüsteemi neuroinhibeerivat toimet ja on seotud mõne neurodegeneratiivse haigusega. Arvukad uuringud viitavad sellele, et skisofreeniliste patsientide ajus leiduvaid kinureenhappe kõrgeid tasemeid vähendavaid ravimeid võib kombineerida praeguse antipsühhootilise ravirežiimiga, et ravida selle häire kognitiivseid häireid. Tõepoolest, on näidatud, et antipsühhootikumid on võimelised toimima positiivsete sümptomite, näiteks hallutsinatsioonide ja delusioonide suhtes, kuid ei suuda toime tulla kognitiivse puudujäägiga. Sellele uuele terapeutilisele strateegiale, mis hõlmab kvinureenhapet, on palju lootusi. Tegelikult on läbi viidud uuringuid loomade mudelite kohta, mille puhul testiti kognitiivseid võimeid pärast ravi kinureenhappega. Nendest uuringutest selgus, et ainult 28% loomadest, kelle puhul oli esile kutsutud kinureenhappe üleproduktsioon, ei suutnud lahendada probleeme, mida kontrollloomad hõlpsasti lahendasid.
