artemisiniin

Päritolu

Artemisiini ja selle võimalike terapeutiliste mõjude ajalugu algab 23. mail 1967, kui Hiinas alustas malaariavastaste ravimite otsimise riiklik juhtivgrupp, kes osales üle 600 instituudi, massiivse sõeluuringu, et tuvastada uusi parasiitivastase toimega toimeaineid.

Joonis: Artemisiini keemiline struktuur

Vaid paar aastat hiljem, 1972. aasta alguses, alustades traditsiooniliselt Hiina meditsiinis kasutatavatest taimedest - nimelt Artemisia annua - artemisin identifitseeriti. Leiti, et see toimeaine on oma keerulise keemilise struktuuriga võimeline avaldama malaariavastast toimet isegi ravimile resistentsete parasiitide korral.

1976. aastal võimaldasid erinevad uuringud selgitada Artemisini peamist toimemehhanismi . Täpsemalt, see hapnikuga küllastunud seskviterpeen, tänu oma konkreetsele endoperoksüdilisele struktuurile, oleks võimeline interakteeruma raua iooniga, moodustades vabu radikaale ja põhjustades oksüdatiivse šoki tõttu raku surma.

Suur raua kontsentratsioon malariaalplasmodias õigustaks seega nende parasiitide erilist vastuvõtlikkust artemisiini toimele.

Pange tähele: Artemisin on tuntud ka kui qinghaosu .

Terapeutilised perspektiivid

Isegi kasvajarakkudes esineb suur intratsellulaarne raudiooni kontsentratsioon, kombineerituna suure arvu transmembraansete retseptoritega transferriini jaoks (mis on vajalik ekstratsellulaarse raua kogumiseks ja selle transportimiseks rakku).

Tegelikult on raudioon vajalik selleks, et toetada neoplastiliste rakkude eristavat mitootilise jagunemise kiirust. Pole üllatav, et transmembraani retseptori kontsentratsioonid transferriini suhtes korreleeruvad ideaalselt tuumori agressiivsusega.

Oluliste rauasisalduste tõttu on pahaloomulised rakud teoreetiliselt tundlikumad artemisiini prooksüdeeriva toime suhtes, muutes selle tegelikult üsna selektiivseks.

Nende tõendite ja nende eelduste põhjal oleme juba mõneks aastaks alustanud Artemisini ja selle selektiivsemate derivaatide, nagu Artesunato ja Diidroartemisina (DHA) kasutamist onkoloogia valdkonnas.

Seetõttu on nende toimeainete peamised terapeutilised lubadused justkui just need, mis on seotud onkoloogiliste ja immunoloogiliste patoloogiatega.

Kasvajavastased toimemehhanismid

Uurimuse tohutu impulss artemisiini tuumorivastaste toimete kohta, mida rõhutas selles valdkonnas avaldatud üha kasvav arv uuringuid, on võimaldanud meil oletada ja mõnel juhul kinnitada molekulaarsete mudelite abil selle võimalikke toimemehhanisme. toimeaine

Praegu näib, et artemisiini ja selle derivaatide kasvajavastased omadused toetavad:

antiproliferatiivne aktiivsus : suudab reguleerida vähirakke iseloomustava replikatsioonitsükli tasakaalustamatut aktiivsust. Eriti tundub, et need toimeained kontrollivad tsükliinide ja nendega seotud kinaaside ekspressiooni, mis on seotud proliferatiivse protsessi arenguga.
Kõik see põhjustaks seeläbi rakkude proliferatsiooni peatumise.
Proapoptootiline aktiivsus: nagu on täheldatud mitmetes kartsinoomi rakuliinides. Täpsemalt võib artemisiin, eriti kui seda kasutatakse suurte annuste korral, esile kutsuda pro-apoptootiliste faktorite aktivatsiooni, määrates DNA fragmentatsioonis osalevate bioloogiliste mehhanismide aktiveerimise ja sellest tuleneva rakusurma.
Antimetastaatiline aktiivsus : eelkõige mikro-metastaaside puhul, mis on pärit kasvaja arengu esimestest faasidest. Selline toime näib olevat seotud artemisiini võimega inhibeerida integriinide perekonda kuuluvate metalloproteaaside ja teiste valkude ekspressiooni, mis on seotud kasvaja raku adhesiooniga rakuvälise maatriksiga.
Antiangiogeenne aktiivsus: algsetest eksperimentaalsetest tõenditest ilmneb artemisiini võime pärssida selliste faktorite nagu VEGF ja FGF ekspressiooni, mis on klassikaliselt kaasatud angiogeneesi nähtusse. Täpsemalt, need tegurid hõlbustaksid intra- ja peritumoraalsete vaskulaarsete struktuuride moodustumist, mis on vajalikud tuumori massi toitmiseks ja neoplastiliste kloonide difusiooni hõlbustamiseks verega.
Kemoterapeutilise toe aktiivsus: huvitavad tõendid on näidanud, kuidas artemisiini ja selle derivaatide lisamine klassikalisse keemiaravi võib suurendada ravi tsütotoksilist kasvaja toimet, eriti ebapiisavalt reageerivate haiguste või kahjuks ravimi poolt põhjustatud kasvajate korral. resistentsed. Selle tegevuse toimemehhanisme ei ole veel selgitatud.

Uuringud

Hoolimata asjaolust, et enamik uuringuid selles vallas on ikka veel eksperimentaalsed, mis on seetõttu tehtud peamiselt rakuliinidel või loommudelitel, on andmed siiani eriti paljutõotavad, tänu ka üsna reprodutseeritavale toimemehhanismile.

In vitro testid : mitmed dokumendid on näidanud artemisiini ja selle derivaatide tsütotoksilist toimet mastotsütoomi ja hiire neerude adenokartsinoomi rakuliinidele.

Täpsemalt, nende rakuliinide 72-tunnine inkubeerimine artemisiniiniga põhjustas 70-90% nende proliferatsiooni pärssimise apoptootilise protsessi indutseerimise ja rakutsükli peatamise kaudu, nagu näitavad tööd. molekulaarmeditsiini.

Suur mõju saavutati ka seostades artemisiini klassikaliste tsütotoksiliste ja kemoterapeutiliste ravimitega, mida klassikaliselt kasutatakse terapeutilises valdkonnas.

Nende uuringute järel on National Cancer Institute'i terapeutilise arengu programmis täheldatud artemisiini ja selle poolsünteetiliste derivaatide pärssivat toimet isegi käärsoole-, rinna-, munasarja- ja kesknärvisüsteemi kartsinoomi rakuliinide suhtes, kõhunääre, kopsu ja melanoomi ja leukeemia vastu.

In vivo testid - eksperimentaalsed mudelid: in vitro uuringute edusammud on viinud vähktõvega võitlevate teadlaste poole, et testida Artemisini ja selle derivaatide efektiivsust ka loomade vähi eksperimentaalsetes mudelites.

Nendes uuringutes, mis viidi läbi enamasti tahkete kasvajate puhul, täheldati, et artemisiini tarbimine võib märkimisväärselt aeglustada kasvaja eksponentsiaalset kasvu, põhjustades seega mitte ainult kliinilise pildi üldist paranemist, vaid ka suremuse olulist vähenemist. .

Kliinilised uuringud: artemisiini ja selle derivaate on kasutatud ka inimeste kliinilistes uuringutes ja üksikutel kliinilistel juhtudel. Huvipakkunud rakukartsinoomi, hüpofüüsi makroadenoomile ja kopsuvähi teatud vormidele on täheldatud huvitavaid edusamme.

Kõigis neis uuringutes on klassikalisele keemiaravile lisatud eespool nimetatud toimeained.

Nende derivaatide tegeliku kliinilise potentsiaali mõistmiseks on veel palju uuringuid.

Artemisiini toksilisus

Kuigi pikaajalisi uuringuid ei ole veel olemas, suudavad nad seega kontrollida artemisiini terapeutilise kasutamisega seotud võimalikke toksilisi mõjusid, näitavad esimesed eksperimentaalsed uuringud eriti suurtes annustes peamiselt neurotoksilisi toimeid.

Viidates kirjanduses avaldatud uuringutele, mis käsitlevad artemisiini kasutamist malaariavastase toimeainena, tundub see toimeaine standardsetes annustes hästi talutav.

Tulevased rakendused

Artemisiini on juba aastaid soovitatav tundliku malaariavastase toime jaoks.

Siiski on see toimeaine hiljuti osutunud üsna efektiivseks eelkõige oma tugeva tsütostaatilise ja tsütotoksilise potentsiaali tõttu.

Eksperimentaalsed uuringud on näidanud artemisiini ja selle derivaatide suurt kasvajavastast efektiivsust, kuna nad on võimelised pakkuma täiendavat terapeutilist alternatiivi kliinikutele, eriti kasvajate suhtes, mis on eriti agressiivsed või ravile ebapiisavalt reageerivad.

Kogu teaduslik maastik, mis põhineb nendel paljutõotavatel uuringutel, loodab, et praegu läbiviidavad erinevad kliinilised uuringud saavad kinnitada läbiviidud terapeutilised hüpoteesid, laiendades seeläbi võimalikke terapeutilisi valikuid arsti kasuks vähi vastu võitlemisel.