üldsõnalisus
Metakromaatiline leukodüstroofia on harvaesinev neurodegeneratiivne haigus, mis esineb peamiselt lapsepõlves.
See on patoloogia, mille on põhjustanud vanemate (tervete kandjate) lastele autosoomse retsessiivse levikuga geneetiline mutatsioon. Kliinilise pildi tõsidus on tavaliselt seotud haiguse tekkimise vanusega. Üldiselt, seda kiiremini haigus esineb, seda tõsisem on seisund. Kahjuks algab haigus paljudel juhtudel just lapsepõlves ja ellujäämise lootused on üsna väikesed, sest puuduvad lõplikud ravid, mis suudaksid täielikult vastu pidada metakromaatilisele leukodüstroofiale. Õnneks on selles suunas edenemas uurimine ja geeniteraapia, mida jõud rohkem keskenduvad, võib olla väärtuslik vahend patsiendi ellujäämise tagamiseks.
Mis see on?
Mis on metakromaatiline leukodüstroofia?
Metakromaatiline leukodüstroofia on progressiivne neurodegeneratiivne haigus, mis moodustab osa suurest lüsosomaalsete haiguste rühmast. Patoloogiat iseloomustab sulfatiidide (või sulfatiidide) kogunemine keha erinevatesse kudedesse ja eriti müeliini kestasse, mis katab närvirakkude aksonid (st närvisüsteemis).
Metakromaatiline leukodüstroofia on autosomaalne retsessiivne haigus ; see tähendab, et vanematel (tervetel kandjatel, keda haigus ei mõjuta) on 25% tõenäosus haiguse edasiandmiseks oma lastele, 25% tõenäosus saada terveid lapsi ja 50% tõenäosus saada terveid lapsi.
Süvendamine: lüsosomaalsed ja sulfaatsed haigused
- Lüsosomaalsed haigused - või, täpsemalt, lüsosomaalsed säilitamishaigused - on patoloogiad, mida iseloomustab lüsosoomide mis tahes funktsiooni muutmine, eriti rakulise ainevahetusega toodetud ainete lagundamise ja taaskasutamise eest vastutavad rakulised organellid. Lüsosomaalsete haiguste rühm hõlmab umbes 50 erinevat tüüpi haigusi.
- Sulfatiidid on galaktotserebrosiidide väävelhappe estrid (teatud tüüpi glükolipiidid), mis leiduvad peamiselt müeliini ümbrises, mida toodavad kesknärvisüsteemi oligodendrotsüüdid ja perifeerse närvisüsteemi Schwann'i rakud. Lisaks sellele, et sulfatid on osa müeliinkatte kompositsioonist, täidavad nad mitmeid teisi funktsioone ja on seotud neuraalse plastiilsuse, mälu ja gliaal-aksoni rakkude interaktsioonide mehhanismidega. Sulfaatide metabolismi muutused on seotud erinevate haigustega, mille hulgas leidub ka metakromaatilist leukodüstroofiat.
Metakromaatilise leukodüstroofia erinevad vormid
Sõltuvalt haiguse tõsidusest ja vanusest, mil see ilmneb, on võimalik eristada nelja erinevat metakromaatilise leukodüstroofia vormi:
- Hiline infantiilne vorm esineb 6 kuu ja 2 aasta vahel;
- Varajane noorte vorm, see esineb 4–6 aasta vanuselt;
- Hilisem noorte vorm, algus on 6 kuni 12 aastat;
- Täiskasvanu vorm, see tekib pärast 12-aastast vanust.
Alaealised ja infantiilsed vormid on traagiliste tagajärgedega metakromaatilise leukodüstroofia kõige tõsisemad liigid. Kahjuks on kõige hilisem imiku vorm.
põhjused
Millised on metakromaatilise leukodüstroofia põhjused?
Metakromaatilise leukodüstroofia põhjused asuvad geneetilises mutatsioonis, mis paikneb kromosoomil 22 geeni tasemel, mis kodeerib lüosomaalset ensüümi arüülsulfataasi A ( ARSA geen ), mis on seotud sulfatide metabolismiga ja lagunemisega. Et olla õiglane, ei ole ühtegi geneetilist mutatsiooni, mis oleks võimeline käivitama metakromaatilist leukodüstroofiat, kuid on tuvastatud arvukalt ARSA geeni mutatsioone, mis võivad põhjustada haigust.
Eespool nimetatud geneetiliste mutatsioonide tõttu esineb patsientidel rohkem või vähem tähistatud arüülsulfataas A puudulikkus, mis viib sulfatiidide akumulatsiooni organismis; kogunemine, mis paikneb eelkõige närvirakkudes olevas müeliinikestas, aga ka neerude ja sapipõie tasemel.
Sulfaadiidide kogunemise tõttu kesk- ja perifeersesse närvisüsteemi tunneme närvirakkude demüeliniseerumist ning patsientide motoorse ja kognitiivse funktsiooni kadumist.
Kas teadsite, et ...
Mõnel harva metakromaatilise leukodüstroofia korral ei olnud vastutav geneetiline mutatsioon lokaliseeritud ARSA geenil, vaid teistsugusel geenil, mis kodeerib sulfatiidi metabolismi põhilist aktivaatorit. Nendel juhtudel räägime õigemini aktivaatori puudusest tingitud metakromaatsest leukodüstroofiast . Seetõttu on selle mutatsiooniga patsientidel arüülsulfataasi A aktiivsus normaalne, kuid sulfatiidid ei lagune - seega kogunevad - eespool nimetatud aktivaatori puudumise tõttu.
sümptomid
Metakromaatilise leukodüstroofia sümptomid ja kliinilised ilmingud
Metakromaatilise leukodüstroofia sümptomid ja kliinilised ilmingud võivad olla enam-vähem tõsised, sõltuvalt patsiendile mõjutatavast vormist (hiline laps, varane alaealine, hilisem nooruk, täiskasvanu).
Igal juhul teatavad patsiendid kõigist vormidest mootori ja neurokognitiivsete funktsioonide järkjärgulisest halvenemisest kuni haiguse ilmnemise hetkeni. Kahjuks ei ole diagnoos alati õigeaegne, sest sümptomid võivad ilmneda peenelt, arenedes aeglaselt. Nagu korduvalt öeldud, on hilinenud lapse- ja alaealised vormid kõige tõsisemad nii haiguse sümptomaatika kui ka haiguse kurja ja tulemuse osas.
Järgnevalt on toodud peamised metakromaatilise leukodüstroofia vormi iseloomustavad sümptomid, ilmingud ja kliinilised tunnused.
Hiline infantiilne vorm
See metakromaatilise leukodüstroofia vorm on kõige levinum ja tõenäoliselt kõige tõsisem. Seda iseloomustab märgatav sulfatiduuria ( sulfatiidide olemasolu uriinis) ja närvijuhtimise märkimisväärne vähenemine ; arüülsulfataasi A aktiivsus on äärmiselt vähenenud või isegi puudub . See metakromaatilise leukodüstroofia vorm avaldub üldjuhul perioodi jooksul, mil laps hakkab kõndima (kuue kuu ja kahe aasta vahel), millel on sellised sümptomid nagu kõndimise raskus, hüpotoonia ja optiline atroofia . Haigus jätkub motoorse regressiooniga, millele järgneb kognitiivsete funktsioonide kadumine . Hilise infantiilse vormi all kannatavad patsiendid kaotavad seega järk-järgult kõndimis- ja rääkimisvõime, kuigi nad saavad siiski suhelda silma liikumise, nutmise või naeruga. Haiguse edenedes oleme siiski tunnistajaks igasuguse kommunikatsiooni- ja liikumisvõime kadumisele: lapsed võitlevad oma silmade liigutamise ja neelamisraskuste ning hingamisraskuste pärast. Kahjuks sureb patsient mõne aasta jooksul pärast esimeste sümptomite ilmnemist.
Noorte vormid
Metakromaatilise leukodüstroofia puhul on kaks alaealiste vormi: varased ja hilisemad vormid, mis esinevad vastavalt neli kuni kuus aastat ja kuus kuni kaksteist aastat. Ka sel juhul esineb sulfatiduuria ja ensüümi arüülsulfataasi A aktiivsuse vähenemine, mis näib siiski olevat vähem märgatav kui hiline infantiilne vorm.
Alaealiste vormid avalduvad psühholoogilise arengu pidurdamisel, mis järgneb motoorse regressioonile, millega kaasnevad sageli sellised sümptomid nagu ataksia ja krambid .
Alaealiste vorm areneb aeglasemalt kui hilis-infantiilne vorm, kuid need on siiski väga rasked ja traagiliste tagajärgedega. Sellega seoses hinnatakse, et enamik metakromaatilise leukodüstroofia alaealiste vormidega patsiente sureb enne 20-aastaseks saamist.
Täiskasvanu vorm
Metakromaatilise leukodüstroofia täiskasvanu vorm esineb tavaliselt pärast 12-aastast vanust, mõnikord isegi pärast 15-16 aastat. Algus on peen, nii palju, et diagnoos on sageli väga täiskasvanueas. Progressioon on aeglasem kui väikelaste ja noorukite vormid, kuid sellele on iseloomulik motoorse ja neurokognitiivse võime järkjärguline kadumine .
Isegi täiskasvanu vormi iseloomustab sulfatiduuria, kuigi see tundub olevat vähem märgatav kui infantiilses vormis. Mis puutub arüülsulfataasi A aktiivsusse täiskasvanu vormis, siis on tavaliselt jääkensüümi aktiivsus .
diagnoos
Kuidas saab diagnoosida metakromaatilist leukodüstroofiat?
Metakromaatilise leukodüstroofia diagnoosimisel lähtutakse lastel esinevatest sümptomitest ning nii instrumentaalsetest kui ka laboratoorsetest testidest, näiteks:
- Arüülsulfataasi A ensümaatilise aktiivsuse doos;
- Sulfatide annus, mis ei metaboliseeru uriinis;
- Geneetilised testid mutatsioonide tuvastamiseks ARSA geenis;
- Närvi juhtivuse kiiruse mõõtmine (tegelikult metakromaatilise leukodüstroofiaga patsientidel väheneb närvijuhtivuse kiirus);
- Tomograafia ja magnetresonants, tänu millele on võimalik esile tuua leukodystrofiatele iseloomulike anomaaliate esinemist aju valges aines.
Metakromaatilise leukodüstroofia sünnieelne diagnoos
Haiguse enneaegset diagnoosi võib teha juhtudel, kui rasedust peetakse ohus, nagu juhtub näiteks metakromaatilise leukodüstroofia perekonna anamneesis. Haiguse sünnieelne diagnoosimine võib toimuda amniotsentese või villotsentese abil .
Metakromaatilise leukodüstroofia tervislike kandjate identifitseerimine
Arüülsulfataasi A ensümaatilise aktiivsuse määramise testimine ei ole kasulik ainult haiguste diagnoosimiseks patsientidel, vaid võib olla kasulik ka tervete kandjate tuvastamiseks ohustatud peredes. Samal põhjusel on võimalik teha ka konkreetseid geneetilisi teste.
Arusaamine, kas inimene on terve kandja või mitte, on väga oluline, sest sel viisil on võimalik teada, kas teil on oht, et geneetiline mutatsioon läheb teie lastele edasi.
Võimalik ravi
Kas on olemas metakromaatilise leukodüstroofia ravi?
Kahjuks puudub hetkel metakromaatilise leukodüstroofia lõplik ravi ja patsientidele pakutavad ravid on enamasti toetavad ja sümptomaatilised .
Mõnel valitud juhul on hilisel lapsepõlves või alaealiste vormis patsientidel võimalik kaaluda luuüdi või nabanööri tüvirakkude siirdamist, et taastada neurokognitiivne funktsionaalsus. Kuid lisaks väga keerukale protseduurile ei ole tagatud luuüdi siirdamise efektiivsus metakromaatilises leukodüstroofias.
Tulevased lootused metakromaatilisele leukodüstroofiale: geeniteraapia
Metakromaatilise leukodüstroofia raviks uuritakse praegu geeniteraapia kasutamist . Selle konkreetse raviviisi eesmärk on ravida selliseid geneetilisi haigusi nagu metakromaatiline leukodüstroofia, sisestades patsiendi rakkudesse "õige" ja muteerimata geneetilise materjali.
Selles suhtes viidi Itaalias alates 2010. aastast läbi Milanos San Raffaele-Telethoni instituudis huvitav lähenemine, mis põhineb geeniteraapial, mis on andnud julgustavaid tulemusi. Siin välja töötatud raviprotokoll näeb ette tüvirakkude kogumise patsiendi luuüdist, geneetilise materjali korrigeerimist laboris, sisestades muteerimata geeni sisaldava vektori (defineeritud kui " terapeutiline geen ") ja taaskehtestamist. rakud patsiendil. Kõnealune uuring hõlmas mitmeid patsiente nii sümptomaatilise faasi kui ka haiguse algfaasis (esimeste sümptomite ilmnemine). Patsientide ravi sümptomaatilises faasis oli võimalik, sest haigus diagnoositi varakult, kuna see esines sama patsiendi vanemates vendades.
Saadud tulemused olid väga julgustavad kaheksa patsiendi puhul, kes olid eelnevalt sümptomaatilises faasis ja kes on geeniteraapiast oluliselt kasu saanud (haiguse alguse ennetamine või selle progresseerumise peatamine). Seoses patsientidega, kellel oli juba esimesed metakromaatilise leukodüstroofia sümptomid, olid saadud tulemused varieeruvad ja seetõttu on vaja üksikasjalikumat uurimist, et teha kindlaks, kas geeniteraapia võib olla efektiivne ka pärast haiguse algust.
Geeniteraapia näib siiski olevat ainus terapeutiline lähenemine, mis suudab pakkuda metakromaatilise leukodüstroofiaga patsientidele konkreetset lootust.
