üldsõnalisus
Beeta-laktaamid (või β-laktaamid) moodustavad suure antibiootikumide perekonna, mis sisaldab paljusid molekule, millel on ühine keskne tuum nende keemilise struktuuri baasil: beeta-laktaamitsükkel, tuntud ka lihtsamalt beeta-laktaamina .
Beeta-laktaamitsükkel - lisaks selle klassi antibiootikumide keskmärgiks - on ka nende molekulide farmakofoor, st see rühm annab neile ravimitele tüüpilised antibakteriaalsed omadused.
Beeta-laktaam-antibiootikumide klassid
Suure beeta-laktaamide perekonna sees leiame neli antibiootikumide, penitsilliinide, tsefalosporiinide, karbapeneemide ja monobaktaamide klassi.
Järgnevalt kirjeldatakse lühidalt nende ravimite põhiomadusi.
penitsilliinid
Penitsilliinid on loodusliku päritoluga antibiootikumid, kuna need pärinevad seenest (st seenest).
Täpsemalt, selle antibiootikumide klassi asutajad - penitsilliin G (või bensüülpenitsilliin ) ja penitsilliin V (või fenoksümetüülpenitsilliin ) - eraldati esmalt Penicillium notatum'ist (vorm, mida tuntakse nüüd Penicillium chrysogenumina ).
Penitsilliini avastamine on tingitud Alexander Flemingist, kes 1928. aastal jälgis, kuidas Penicillium notatum kolooniad suutsid bakterite kasvu inhibeerida.
Kuid bensüülpenitsilliin ja fenoksümetüülpenitsilliin isoleeriti alles kümme aastat hiljem tänu rühma ingliskeelsetele keemikutele.
Sellest hetkest alates algas suur penitsilliinide uurimise areng, püüdes leida uusi ühendeid, mis olid alati ohutumad ja tõhusamad.
Avastati ja sünteesiti tuhandeid uusi molekule, millest mõningaid kasutatakse teraapias.
Penitsilliinid on bakteritsiidse toimega antibiootikumid, st nad suudavad tappa bakterirakke.
Paljude selle suure klassi kuuluvate molekulide seast meenutame ampitsilliini, amoksitsilliini, metitsilliini ja oksatsilliini.
tsefalosporiinid
Tsefalosporiinid - nagu penitsilliinid - on ka loodusliku päritoluga antibiootikumid.
Molekuli, mida peeti selle ravimiklassi esiisaks - tsefalosporiin C -le, avastas Cagliari ülikooli Itaalia arst Giuseppe Brotzu.
Aastate jooksul on välja töötatud arvukalt tsefalosporiine, mille aktiivsus on võrreldes nende loomuliku prekursoriga suurenenud, saavutades seega tõhusamad ravimid, millel on laiema toimespektriga toime.
Tsefalosporiinid on ka bakteritsiidsed antibiootikumid.
Sellesse ravimiklassi kuuluvad tsefasoliin, tsefaleksiin, tsefuroksiim, tsefakloor, tseftriaksoon, tseftasidiim, tsefiksiim ja tsefpodoksiim.
karbapeneemidele
Selle ravimiklassi eellaseks on tienamütsiin, mis isoleeriti esimest korda actinomycete Streptomyces cattleya'st .
Avastati, et tienamütsiin oli intensiivse antibakteriaalse toimega ühend, millel on lai toimespekter ja mis on võimeline inhibeerima teatud tüüpi β-laktamaase (teatud ensüüme, mida toodavad mõned bakteriliigid, mis on võimelised beta-laktaami hüdrolüüsima ja antibiootikumi inaktiveerimiseks).
Kuna tienamütsiin leiti olevat väga ebastabiilne ja raske isoleerida, tehti selle struktuuri muutusi, saades seeläbi stabiilsema esimese poolsünteetilise derivaadi, imipeneemi.
Ka sellesse klassi kuuluvad antibiootikumid on meropeneem ja œrapenem.
Karbapeneemid on bakteriostaatilised antibiootikumid, st nad ei suuda tappa bakterirakke, vaid inhibeerivad nende kasvu.
monobaktaamide
Ainus ravim, mis kuulub sellesse antibiootikumide klassi, on aztreonaam.
Aztreonaam ei pärine looduslikest ühenditest, vaid on täiesti sünteetiline. Selle toimespekter piirdub gramnegatiivsete bakteritega ja tal on ka võime inaktiveerida teatud tüüpi β-laktamaase.
Tegevusmehhanism
Kõik beeta-laktaamantibiootikumid mõjutavad bakteriraku seina sünteesi, st nad mõjutavad peptidoglükaani sünteesi.
Peptidoglükaan on polümeer, mis koosneb lämmastikuga süsivesikute paralleelsetest ahelatest, mis on omavahel ühendatud aminohappejääkide vaheliste põiksidemetega.
Neid sidemeid moodustavad peptiidide perekonda kuuluvad teatud ensüümid (karboksüpeptidaas, transpeptidaas ja endopeptidaas).
Beeta-laktaamantibiootikumid seonduvad nende peptidaasidega, mis takistavad ülalnimetatud ristsuhete moodustumist; sel viisil moodustuvad peptidoglükaani sees nõrgad alad, mis põhjustavad bakteriraku lüüsi ja surma.
Vastupidavus beeta-laktaamantibiootikumidele
Mõned bakteriliigid on resistentsed beeta-laktaamantibiootikumide suhtes, sest nad sünteesivad spetsiifilisi ensüüme ( β-laktamaase ), mis on võimelised beetalaktaamitsüklit hüdrolüüsima; seda tehes inaktiveerivad antibiootikumi, mis takistab selle funktsiooni täitmist.
Selle resistentsuse probleemi lahendamiseks võib beeta-laktaamantibiootikume manustada koos teiste ühenditega, mida nimetatakse β-laktamaasi inhibiitoriteks, mis - nagu nimigi viitab - inhibeerivad nende ensüümide aktiivsust.
Nende inhibiitorite näideteks on klavulaanhape, mis on sageli leitud koos amoksitsilliiniga (näiteks ravimiga Clavulin®), sulbaktaamiga, mis leidub kombinatsioonis ampitsilliiniga (nagu näiteks Unasyn® ravim). ja tazobaktaam, mida võib leida paljudes ravimites kombineerituna piperatsilliiniga (näiteks ravim Tazocin®).
Siiski ei põhjusta antibiootikumiresistentsust mitte ainult β-laktamaasi bakterite tootmine, vaid ka teisi mehhanisme.
Need mehhanismid hõlmavad järgmist:
- Muudatused antibiootikumide sihtmärkide struktuuris;
- Metaboolse tee loomine ja kasutamine, mis erineb ravimi poolt inhibeeritud ainest;
- Sel viisil takistavad ravimi raku läbilaskvuse muutused antibiootikumi läbimist või adhesiooni bakterirakkude membraaniga.
Kahjuks on antibiootikumiresistentsuse nähtus viimastel aastatel oluliselt suurenenud, peamiselt kuritarvitamise ja väärkasutuse tõttu.
Seetõttu on niivõrd tugevad ja efektiivsed ravimid nagu beeta-laktaamid muutuvad üha tõenäolisemaks, kuna resistentsed bakteritüved arenevad pidevalt.
