üldsõnalisus
Kroonilise müeloidse leukeemia (CML) ravi sisaldab mitmeid ravivõimalusi, mis võimaldavad haigust kontrolli all hoida pikema aja jooksul. Teostada rutiinseid vereanalüüse ja luuüdi ning sageli hinnata hematoloogi või onkoloogi spetsialisti, võimaldada jälgida kasvaja progresseerumist.
Meditsiiniliste uuringute tulemustest (vereloome, tsütogeneetilised ja molekulaarsed testid) on võimalik mõista:
- Ravi efektiivsuse aste aja jooksul ja ravivastuse areng;
- Kui haigus ei reageeri enam ravimitele (resistentsus ravile).
Seire ja ravivastus
Patoloogia kulgemise korrektne jälgimine on oluline ravi tõhususe kontrollimiseks ja sellest tulenevalt võimeliseks raviks häire korral kiiresti sekkuda.
Tsütogeneetilist analüüsi ja molekulaarbioloogia uuringuid kasutatakse lisaks diagnostilistele eesmärkidele ka raviprotokollile reageerimise astme hindamiseks ja haiguse võimaliku püsivuse esilekutsumiseks pärast ravi ( minimaalse jääkhaiguse uurimine ):
- Täielik hematoloogiline vastus : kui ravi hakkab toime avaldama, väheneb leukeemiliste rakkude arv. Hematoloogilised testid ei suuda enam avastada hälbivaid kloneid, kuid see on võimalik tsütogeneetilise analüüsi korral.
- Täielik tsütogeneetiline vastus : saadakse siis, kui Philadelphia kromosoomi (Ph) olemasolu ei avastata enam tavapärase tsütogeneetilise analüüsi abil (standardne lähenemisviis ravile reageerimise jälgimiseks) või in situ fluorestsentshübridisatsiooni (FISH) abil, mis hindab protsenti Ph + luuüdi rakud. Imendunud luuüdi prooviga läbi viidud tsütogeneetiline analüüs on samuti ainus meetod, et määrata kindlaks mis tahes kromosomaalsete muutuste olemasolu, lisaks Philadelphia kromosoomile, millel on prognostiline roll.
- Täielik molekulaarne reaktsioon : saavutatakse, kui molekulaarne analüüs ei suuda tuvastada BCR / ABL hübriidgeeni ekspressiooni. Ravi on osutunud tõhusaks ja molekulaarsed signaalid, mis soodustavad bcr-abl valkude tootmist, on nii madalad, et neid ei ole võimalik tuvastada isegi väga tundlike molekulaarsete testidega. Suurenenud transkriptsioonitasemed, mida jälgitakse, võivad viidata ravivastuse kadumisele.
Nende tulemuste saavutamine on väga oluline tulemus: paljud uuringud näitavad, et patsientidel, kellel on täielik tsütogeneetiline ja molekulaarne vastus, on väga suur tõenäosus pikaks ajaks ellu jääda, ilma et see liiguks kiirendatud ja / või löökfaasis.
Ravi efektiivsust võivad mõjutada paljud tegurid ning seetõttu on algstaadiumis soovitatav jätkata teste 3, 6, 12 ja 18 kuu pärast.
Kliinilistest uuringutest seni saadud teave, mis määratleb optimaalse ravivastuse ja ebaõnnestumise ravi erinevatel aegadel, on viinud jälgimisskeemi koostamiseni, mida tuleb järgida patsiendi õigeks raviks ( Euroopa leukeemia-neti soovitused) ):
| Ravi algusest möödunud aeg | Optimaalse ravivastuse põhietapid | Teostatavad uuringud |
| 3 kuud | Täielik hematoloogiline vastus : valgete vereliblede ja trombotsüütide arv normaliseerub, blaste ei tuvastata ja põrn on normaalse suurusega. | CBC |
| Väike tsütogeneetiline vastus : Philadelphia + kromosoomi kandvate rakkude protsent langeb 65% -ni. | Tavaline tsütogeneetiline analüüs ja FISH | |
| 6 kuud | Tsütogeneetilise vastuse suurenemine : Philadelphia + kromosoomirakkude protsent on alla 35%. | Tavaline tsütogeneetiline analüüs ja FISH |
| 12 kuud | Täielik tsütogeneetiline reaktsioon : Philadelphia + rakke ei tuvastatud veres ega luuüdis. | Tavaline tsütogeneetiline analüüs ja FISH |
| 18 kuud | Täielik molekulaarne vastus : PCR-uuringud on väga madalad BCR / ABL-geenide tasemed. | Kvantitatiivne molekulaarne analüüs perifeerse vere kohta (PCR) |
Hematoloog (või onkoloog) suudab teatud kliinilistes juhtumites mõningaid eesmärke kindlaks määrata ja ravi efektiivsust kontrollida, kuna patsiendid reageerivad ravile erinevalt ja mitte kõik ei suuda saavutada optimaalseid terapeutilisi verstappe eeldatava aja jooksul .
Terapeutilised valikud
CML-i ravi peamine eesmärk on saavutada täielik molekulaarne remissioon : haigust kontrollitakse raviga (isegi kui see ei kao täielikult) ja toodetud patoloogiliste kloonide arv on piisavalt piiratud, et mitte tekitada sümptomeid. Kuigi enamik inimesi ei saa leukeemiarakke täielikult kõrvaldada, võib ravi aidata haiguse pikaajalist remissiooni.
Terapeutilised eesmärgid võivad hõlmata järgmist:
- Piirata kroonilise müeloidse leukeemia sümptomite ilmnemist;
- Taasta normaalsed vererakkude arvu parameetrid;
- Vähendada positiivsete leukeemiarakkude arvu Philadelphia kromosoomi (Ph +) ja molekulaarsete signaalide (BCR / ABL transkriptide) jaoks;
- Eesmärk on Philadelphia + kromosoomide kadumine (täielik tsütogeneetiline vastus).
Tavapärased antibakteriaalsed ravimid
Mõningaid antibiootilisi ravimeid, nagu busulfaan (alküüliv agens) ja hüdroksüuurea (DNA sünteesi spetsiifiline inhibiitor), on kasutatud, eriti minevikus, haiguse tsütoreduktsiooni ja kontrolli saavutamiseks kroonilises faasis. Tavaline ravi on toonud kaasa elukvaliteedi paranemise, kuid ei ole suutnud oluliselt muuta haiguse loomulikku ajalugu ega takistada selle progresseerumist kiirendatud / plahvatusfaasi.
Rekombinantne alfa-interferoon
Alates 1980. aastate algusest on interferoonide kliinilises praktikas kasutuselevõtt võimaldanud lisaks granulotsüütide kvootide vähendamisele ja normaliseerimisele jälgida ka tsütogeneetiliste ja molekulaarsete testide negatiivsust, mis põhjustab kroonilise faasi pikema kestuse ja sellest tuleneva vähenemise. kiirenenud ja / või plahvatuse faasis. Interferoon-alfa on vähendanud tavapärase CML-ravi rolli: see ravim on võimeline indutseerima täielikku tsütogeneetilist vastust 20-30% patsientidest, mõjutades spetsiifiliselt proliferatiivsete signaalide translatsiooni Ph + rakkudes ja inhibeerides kasvaja progenitorrakkude paljunemine. Interferoon-alfa toimib ka leukeemiliste rakkude ellujäämise kaudse mehhanismiga, vähendades nende raku adhesiooni ja võimendades immuunsüsteemi rakkude aktiivsust.
Selle ravimi kasutamise piiramine on selle vähese mürgisuse tõttu. Interferooni kõrvaltoimed on väsimus, palavik ja kaalukaotus. Saavutatud tulemuste parandamiseks on interferoon seostatud teiste tsütotoksiliste ainetega. On näidatud, et ainult interferooni seos tsütosiinarabinosiidiga ( ARA-C ) pakub paremaid tulemusi kui ainult interferoon, kuid ilma selge ellujäämise eelise.
Allogeenne luuüdi siirdamine
Tüvirakkude siirdamine tervest doonorist ühilduvast doonorist (allogeenne siirdamine) on aastaid esindanud kõige sagedasemat terapeutilist näidustust ja on tänapäeval ainus ravi, mis suudab neoplasma lõplikult hävitada.
See protseduur, kui seda tehakse kroonilises faasis, võib võimaldada viie aasta pikkust haigusvaba elulemust umbes 50% juhtudest.
Allogeenne luuüdi siirdamine hõlmab kõigi (või peaaegu kõigi) Ph + rakkude hävitamise esimest faasi konditsioneerimisravi kaudu (keemiaravi kombineeritult kogu keha kiiritusega), millele järgneb vereloome luuüdi taastamine infusiooni tüvirakkude poolt. . Lisaks soodustavad doonor- luuüdi lümfotsüüdid igasuguste immuunvahendatud toimega Ph + rakkude kontrollimist ja / või kõrvaldamist, mida nimetatakse " transplantaat-leukeemia reaktsiooniks " ( siirik versus leukeemia ). Ravivastust saab jälgida kroonilise müeloidse leukeemiale iseloomulike molekulaarsete muutuste kadumise hindamisel. Allogeenne luuüdi siirdamine kujutab endast terapeutilist ravi, mis on võimeline CML-i "tervendama", kuid kahjuks on see seotud surmava ja / või korduva mürgisuse tõttu esinevate puudustega. Tegelikult on see protseduur väga nõudlik ja seda võivad mõjutada patsiendi vanus ja siirdamise algus (kuud või aasta pärast kroonilise faasi diagnoosi): selle võimaliku ohu tõttu on see võimalik ainult alla 55-aastastel patsientidel. ilma täiendavate kaasnevate patoloogiateta. Allogeensed siirdamised on seega tõeline ravivõimalus ainult väheste CML patsientide jaoks (arvestades ka raskusi sobivate tüvirakkude doonori leidmisel).
Hiljuti on tehtud ettepanek autotransplantatsiooni kohta kroonilise müeloidse leukeemiaga isikutel, kes ei ole allograftile sobivad (vanus, doonori puudumine, jäätmed jne). Patsiendi luuüdi, mis oli uuesti fusioonitud pärast piisavat tahtlikku tsütotsiidravi Ph + rakkudele (koos antibakteriaalse + interferooniga), taastub Ph-rakkude taaskehtestamisega.
Imatiniibmesülaat (Glivec ®)
Kroonilise müeloidse leukeemia ravi ajalugu on revolutsiooniliselt muutunud esimese türosiinkinaasi inhibiitori (imatiniibmesülaadi) sisseviimisega, mis on oluliselt aidanud parandada patsientide elukvaliteeti.
Imatiniib on BCR / ABL spetsiifiline inhibiitor, mis on loodud pärast haiguse molekulaarbioloogia mõistmist ja mida kasutatakse kroonilise Ph + leukeemia ravis.
Ravim on võimeline indutseerima täielikku molekulaarset tsütogeneetilist remissiooni 80-90% patsientidest ja on samuti aktiivne müeloidsete neoplasmade korral, millel on eosinofiilia ja PDGRF-i kaasamine (trombotsüütide kasvufaktor, seerumi mitogeen, mis on seotud paljude haigusseisunditega, mis soodustab kemotaksist ja proliferatsioonivõimet).
Imatiniib blokeerib selektiivselt BCR / ABL türosiinkinaasi aktiivsust ATP inhibeeriva mehhanismi abil: ravim seondub BCR / ABL kinaasi spetsiifilises domeenis leiduva suure energiaga molekuliga, takistades teiste substraatide fosforüülimist ja blokeerides reaktsioonide kaskaad, mis vastutab Ph + leukeemiliste kloonide tekitamise protsessi eest. Selle molekuli (imatiniibi metülaat) kasutatav annus varieerub 400 mg / päevas kuni 800 mg / päevas haiguse faasi ja vastuse suhtes. Praegu on see CML-i raviks esmane ravim selle märkimisväärse efektiivsuse tõttu. Kõrvaltoimed, mis on pöörduvad suspensiooni ja / või annuse vähendamisega, võivad olla erinevad (suurenenud transaminaaside tase, iiveldus, nahalööve, vedelikupeetus jne).
Aja jooksul on täheldatud ravimiresistentsuse juhtumeid (näiteks kaugelearenenud haigusega patsiendid) ja on kindlaks määratud bioloogilised-kliinilised kriteeriumid ravivastuse tüübi määratlemiseks. Selle resistentsuse eest vastutavad mehhanismid näivad olevat mitmekordsed (mutatsioonid kinaasi domeenis, BCR / ABL amplifikatsioon / üleekspressioon, klonaalne evolutsioon ...). Nendel juhtudel ei ole imatiniibiga ravi jätkamine enam asjakohane.
Nendel tingimustel on patsientidel järgmised võimalused:
- Allogeenne siirdamine;
- Tavaline ravi (hüdroksüuurea, busulfaan jne);
- interferoon;
- Eksperimentaalne ravi (teise põlvkonna türosiinkinaasi inhibiitoritega).
2. põlvkonna türosiinkinaasi inhibiitorid
Imatiniibi ravi ebaõnnestumine on seotud kroonilise müeloidse leukeemia progresseerumisega kiirendatud ja / või plahvatuse faasis ning põhjustab eriti negatiivse prognoosi. Viimastel aastatel on farmakoloogilised uuringud võimaldanud kliinilises praktikas kasutada teise põlvkonna türosiinkinaasi inhibiitoreid, kes on aktiivsed imatiniibi suhtes resistentsusega patsientidel: dasatiniibi (Sprycel®) ja nilotiniibi (Tasigna®) kasutatakse patsientidel. kroonilises faasis ja / või Glivec'i suhtes refraktoorne progresseeruv CML ning nad on võimelised uuesti indutseerima täielikke ja püsivaid hematoloogilisi, tsütogeneetilisi ja molekulaarseid reaktsioone. Kuid paljud uuringud on näidanud, et Ph + kloon - oma geneetilise ebastabiilsuse tõttu - võib arendada BCR / ABL kinaasi domeenis mutatsioone ja osutuda resistentseks erinevate inhibeerivate ravimite suhtes. Teised molekulid eksperimentaalses faasis ( 3. põlvkonna inhibiitorid ) on suunatud kroonilise müeloidse leukeemia spetsiifilistele sihtmärkidele; eelkõige on nad võimelised sensitiseerima spetsiifiliste mutatsioonidega Ph + leukeemiarakke (näiteks: Mk-0457 resistentsete CML-i ja T315I mutatsiooniga, mis mõjutab otseselt imatiniibi seondumiskohta).
