Duchenne'i lihasdüstroofia

üldsõnalisus

Duchenne'i lihasdüstroofia ( DMD ) on mõnikord pärilik geneetiline haigus, mis mõjutab lihaseid. Patsiendid kaotavad lihastoonuse, kuna puudub põhiline valk: dystrofiin .

Kahjuks ei ole Duchenne'i lihasdüstroofiat ravida. Praegused ravimeetodid võivad sümptomeid leevendada ja progresseerumist edasi lükata. Siiski on uuring aktiivne konkreetse ravi leidmiseks.

Kromosoomid

Duchenne'i lihasdüstroofia mõistmiseks on vajalik eeldus, mis kirjeldab inimese kromosoomi komplekti.

Terve inimese iga rakk sisaldab 23 paari kromosoome. Nende kromosoomide paar on seksuaalne, st see määrab inimese soo; ülejäänud 22 paari koosnevad autosomaalsetest kromosoomidest . Seega on inimese genoomis kokku 46 kromosoomi.

CHROMOSOMALISED MUUDATUSED

Iga kromosoomipaar sisaldab teatud geene .

Kui mutatsioon esineb kromosoomis, võib geen olla defektne. See defektne geen avaldab seega defektset valku.

Kui vastupidi, kromosoomide arv varieerub, siis räägime aneuploidiast . Sellisel juhul võivad kahe kromosoomi asemel olla kolm (trisoomia) või ainult üks (monosoom).

SEXUAALSED CHROMOSOMID

Seksuaalsed kromosoomid on inimese soo, mehe või naise määramisel olulised. Naisel on oma keha rakkudes kaks niinimetatud X-kromosoomi koopiat; mees, vastupidi, esitab X- kromosoomi ja Y-kromosoomi . Autosomaalsete kromosoomide puhul pärinevad vanemad ka seksuaalsed kromosoomid: koopia annab isa, teine ​​ema poolt. Seksuaalsete kromosoomide tõttu on mitmeid geneetilisi patoloogiaid. Need kujutavad endast muutusi kromosomaalses struktuuris või muutusi kromosoomide arvus.

Mis see on?

Duchenne'i lihasdüstroofia ( DMD ) on pärilik geneetiline haigus, mis nõrgendab keha lihaseid, mis on vastutavad liikumise eest. Meditsiinis nimetatakse seda lihaste nõrkust hüpposteeniaks .

Kuigi patsient on sündinud DMD-ga, ilmneb see varases lapsepõlves, vanuses 2 kuni 5 aastat. Alguses on sümptomid kerged ja taluvad; aastate jooksul on need aga muutunud tõsisemaks ja nõrgendavaks: kaasatud on ka hingamisteede ja vereringe süsteemide siledad lihased .

MILLISED MUSKLID ON VÕITUD?

Duchenne'i lihasdüstroofia sihtmärgid on alumise ja ülemise jäseme vabatahtlikud lihased, mille osa (proksimaalne sisestamine) asub pagasiruumi lähedal. Täpsemalt öeldes on need lihased, mis arenevad puusade ümber (nelinurksed, ileopsoad, tuharad jne) ja õlgadel (deltalihas, rinnaosa, alamkapsas jne).

Esimesed lihaspuudujäägid ilmuvad alumistes jäsemetes. Ainult hilisemal ajal tekivad nad isegi kõrgematel.

epidemioloogia

Duchenne'i lihasdüstroofia esinemissagedus on umbes üks iga 3500 vastsündinu kohta. Itaalias kannatab umbes 20 000 inimest.

On mitmeid düstroofia vorme, kuid kõige levinum on DMD.

See mõjutab peamiselt meessugu. Kuid see haigus esineb ka mõnedel naistel. Selle põhjus on selgitatud põhjuste peatükis.

põhjused

Duchenne'i lihasdüstroofia põhjuseks on sugu-kromosoomi mõjutav geneetiline mutatsioon . Selles kromosoomis elab düstrofiini geen, mis on oluline lihasvalk. Geneetiline mutatsioon määrab düstrofiini täieliku puudumise lihaskoes.

Düstrofiin

Düstrofiin on lihaskiudude rakkudes sisalduv valk. Ta täidab erinevaid funktsioone, eelkõige:

• See ühendab lihaskiudude membraani, sarkolemma, rakumembraani ja ekstratsellulaarse maatriksiga.
• See reguleerib kaltsiumioonide liikumist rakus (NB: kaltsium on vastutav lihaste kokkutõmbumise eest).

Düststriini puudumisel on need protsessid seetõttu ebaõnnestunud ja lihasrakk läbib surmava oksüdatiivse stressi .

PATHOGENESIS JA PATHOLOOGILINE ANATOMIA

Joonis: lihases paiknev düststriin . Saidilt: actionduchenne.org

Mis juhtub lihasrakus ( müotsüütides ) ilma dystrofiinita?

Kaltsiumi kontroll on kadunud ja selle tagajärgede maksmiseks on mitokondrid . Rakumembraanid muutuvad aga habraseks ja kergemini murduvad. Need juhtumid põhjustavad lihasraku surma ( nekroosi ).

Lisaks ei ole raku remondi- ja asendusmehhanism piisavalt kiire, mistõttu täheldatakse olukorra järkjärgulist halvenemist.

Kõik see toob kaasa lihaskiudude kadumise, mida täheldatakse patsiendi hüpposteenias, ja müotsüütide asendamist sidekoe ( fibroos ) ja rasvarakkudega . Patsient näitab selles seisundis mõningaid lihaseid: sidekoe ja rasvkoe eest vastutab. Seda nimetatakse pseudohüpertrofiaks .

GENEETIKA

Miks mõjutab Duchenne'i lihasdüstroofia peamiselt meessoost?

Naisel on kaks X-kromosoomi, kui ainult üks kahest kromosoomist on muteerunud ja ei tekita dystrofiini, siis teine ​​X-kromosoom sekkub, see on veel terve, mis kompenseerib esimese puudused.

Selle asemel on inimesel oma rakkudes ainult üks X-kromosoom. Kui see kromosoom on muteerunud, puudub alternatiivne düstroofi allikas, millest tõmmata. Seetõttu on see põhiproteiin täielikult puuduv ja esineb lihaste häireid.

Tegelikult on isegi mõned naised, kellel on ainult üks muteerunud X kromosoomi kogemus, sarnased inimestega. Täpne põhjus on praegu uurimisel.

TÕLGENDAMINE JA EDASTAMINE

Duchenne'i lihasdüstroofia kuulub geneetiliste haiguste kategooriasse, mille pärand on seotud X-kromosoomiga.

Muteeritud X-kromosoomiga naist nimetatakse haiguse terveks kandjaks . See tähendab, et tal on terve normaalne elu ja lapsed saavad pärast tervete inimestega ühinemist. Kuid lapsed võivad pärida muteeritud X kromosoomi ja:

• Kui nad on mehed, on neil 50% tõenäosus sündida nii haigeks kui terveks.
• Kui nad on naised, on neil 50% tõenäosus sündida või terved või terved kandjad.

Joonis: liit Duchenne'i lihasdüstroofia tervisliku kandja ja terve mehe vahel. Lapsed on 50% tõenäosusega päritud muteeritud X kromosoomi. Naine võib olla terve või terve kandja; mees võib olla terve või haige. Saidilt: fsrmm.ch

NB! Arvestatakse ainult naissoost vedaja ja terve inimese vahelist ühendust, kuna DMD-ga haige mees ei saa normaalset elu.

Kas ema on alati terve?

Tänu kaasaegsetele geneetilistele testidele oleme näinud, et umbes pooltel DMD patsientide vanematel ei ole kromosoomide kõrvalekaldeid.

Nii et kui X-kromosoom muutub lastel?

Hüpoteesiks on, et ema ootsüüdi või loote embrüonaalse arengu ajal esineb spontaanne mutatsioon.

sümptomid

Lisateabe saamiseks: Duchenne'i düstroofia sümptomid

Duchenne'i lihasdüstroofia põhjustab pagasiruumist lahkuvate ja alumise ja ülemise jäseme liikumise võimaldavate vabatahtlike lihaste nõrgenemist ja hüpofeeniat .

Esimeste sümptomite ilmnemine toimub 2. ja 4. eluaasta vahel. Pärast seda halveneb tervislik seisund järk-järgult.

Alguses on patsiendil raskusi kõndimise ja jooksmisega. Hiljem võitleb ta ka oma käte ja kaela liigutamisega. 10 kuni 20-aastaste vanusevahemikus progresseerub hüpoteesia ja see mõjutab peaaegu kõiki lihaseid, sealhulgas tahtmatult siledaid.

Lõpuks, isegi kui need on harvemad, võivad tekkida kognitiivsed / käitumuslikud puudujäägid.

MOOTORI PROBLEEMID

Tüüpilised mootori ilmingud on:

• Esimeste etappide hilinemine (NB: see võib esineda ka tervetel lastel)
• Raskuste jalutamine, jooksmine, hüppamine ja ronimine alumise jäseme lihaste hüpostenia korral
• Jalutuskäik on sarnane hani omale. Seda nimetatakse "anserina" või "kallutamiseks"
• Ülajäsemete ja kaela lihaste hüpposteenia
• Raskus üles tõusta maapinnast. Patsient "ronib" ise, toetades oma ülemisi jäsemeid ja põlvi ( Goweri märk )
• Pseudohüpertrofia tõttu suurenenud vasikad
• Skolioos ja nimmepiirkonna hüperlordoos, puusaliigese lihaste hüpostenia korral
• Lepingud pikaajalise liikumatuse tõttu

Neid sümptomeid silmas pidades piirdub patsient ratastooliga. Ratastooli kasutamine võib alata juba puberteedieas.

KOGNITIIVSED häired

DMD-ga patsiendid kannatavad mõnel juhul kognitiivsete ja käitumuslike puudujääkide tõttu. Kõige tavalisemad on düsleksia ja tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire ( ADHD ).

TÜSISTUSED

Alates 8-10-aastastest hakkab DMD patsientide sümptomaatiline pilt muutuma keeruliseks.

Hyposthenia mõjutab kõiki keha lihaseid, sealhulgas tahtmatult siledaid. Hingamisteede lihased on nõrgenenud, müokardi (südamelihase), näriliste jms. Nende tüsistuste mõju on dramaatiline: patsient hingab raskustes ja ei saa sööta.

Seega aeglaselt väheneb järk-järgult motoorne võime ja sellest tulenev sunnitud liikumatus määrab osteoporoosi ja mitmesugused liigesehaigused. 20-aastaselt on patsiendid juba nõrgestatud ja "füüsiliselt" habras.

Järgnev tabel võtab kokku Duchenne'i lihasdüstroofia peamised tüsistused:

diagnoos

Duchenne'i lihasdüstroofia esimene diagnoos võib põhineda ülalmainitud iseloomulike tunnuste jälgimisel: tegelikult on patsiendi "anseriini" kõndimine ja see, kuidas viimane maapinnalt tõuseb (Goweri märk), on hüpoteenia ilmingud. alumised jäsemed.

On ka mitmeid laborikatseid, mille tulemust tuleb pidada väga usaldusväärseks.

Need koosnevad:

• Vereanalüüsid
• Lihaskude biopsia
• elektromüograafilisi
• Geneetilised testid

BLOOD TESTID

Veres on ensüüm, kreatiinkinaas (CK). DMD-ga patsientidel näib olevat väga suured kreatiinkinaasi annused, 10 ... 100 korda rohkem kui tavaliselt. Seevastu muutmata ensüümide tasemed välistavad Duchenne'i lihasdüstroofia. Seetõttu on see usaldusväärne test, kuigi tuleb täpsustada, et mis tahes lihasdüstroofia, mitte ainult Duchenne'i, põhjustab kreatiinkinaasi suurenemist.

MUSCULAR BIOPSY

Lihasbiopsia on järgmine kreatiinkinaasi testi samm. Tegelikult võimaldab lihaskoe proovi analüüs tunda rakke, mis seda moodustavad, lihaskiudude seisundit ja dystrofiini taset. Lihasosa osa tehakse kohaliku anesteesia all.

Millised omadused peavad biopsial olema, et kinnitada DMD diagnoosi?

• Düststriini täielik puudumine (madal tase iseloomustab teisi lihasdüstroofia vorme).
• Fibro-rasvkoe olemasolu lihaskoe asemel (pseudohüpertroofia märk).
• Degenereeritud lihaskiud.

elektromüograafilisi

Elektromüograafiat kasutatakse toimepotentsiaalide hindamiseks, mis põhjustavad lihaste kokkutõmbumist. Põhimõte, millel see instrumentaalne eksam põhineb, on mõnevõrra keeruline. Piisab, kui öelda, et kasutatakse pinnaelektroode, mis mõõdavad hingamisteede lihaseid.

GENEETILISED KATSED

Geneetilised testid näitavad kromosoome moodustava geneetilise materjali (DNA) võimalikke mutatsioone. Neid võib teha patsiendi vereprooviga või enne sünnitust amnioni vedeliku proovis.

Esimesel juhul teostatakse lihtne ja kiire tagasivõtmine.

Teisel juhul on sünnitusjärgse diagnoosi eeliseks see, et sellega kaasneb oht lootele tervisele.

ravi

Kahjuks puudub spetsiifiline ravi Duchenne'i lihasdüstroofia jaoks.

Praeguseks raviks on ainult kirjeldatud sümptomite kontrollimine, et parandada DMD-ga patsientide eluiga. Praegu katsetatakse mõningaid molekulaarbioloogia meetoditel põhinevaid ravimeetodeid.

Duchennese lihasdüstroofia sümptomite kontrollimine tähendab:

• Edendada patsiendi motoorilist aktiivsust ja aeglustada lihaste nõrkust, kasutades ka:
• Füsioteraapia ja ortopeedilised seadmed
• Steroidsed ravimid
• Hoidke hingamisteede, südame, seedetrakti ja osteo-liigeste komplikatsioonide mõju õigeaegselt

TEGEVUS? MOTORIA JA REHABILITATSIOON

Mõlemad on põhilised, kui tahetakse lihaste atroofiat ja nõrgenemist aeglustada.

Patsiendi julgustamine liikuma, kui see on võimalik, aitab säilitada lihastoonust ja takistada mõningaid komplikatsioone. Tegelikult säilitab kehaline liikumine osteoporoosi, kõhukinnisuse ja skolioosi.

Pidev füsioteraapia, posturaalne haridus ja spetsiaalsete traksidega kasutamine säilitavad vähemalt osaliselt liiges-, kõõluse- ja lihaste liikuvuse.

NARKOOTIKUMIDE

DMD-ga patsiendid võtavad lihasmassi ja tugevuse säilitamiseks suukaudseid steroide (või kortikosteroide ). See ravi algab 5-8-aastaselt. Ilma selle eelduseta kogevad lihased väga kiiresti degeneratsiooni. Kõige sagedamini kasutatavad steroidid on prednisoloon ja deflaasort .

NB: üks steroidide kõrvaltoimetest on ülekaaluline . Kuid DMD-ga patsiendid kaotavad järk-järgult lihastoonuse, mistõttu nad on tavaliselt väga õhukesed.

KOMPLIKATSIOONIDE JA VÄLTIMISE TÖÖTLEMINE

Hingamisteede ja südame komplikatsioonid on Duchenne'i lihasdüstroofia kõige dramaatilisemad tagajärjed, kuna need ohustavad tõsiselt patsiendi elu. Seetõttu on välja töötatud terapeutilised ja ennetavad vastumeetmed. Need abinõud koosnevad vaktsineerimisest, mis kaitsevad viiruslike hingamisteede nakkuste, ravimite ja kaasaskantavate hingamisaparaatide eest .

Osteoartikulaarsete tüsistuste puhul on motoorse aktiivsuse eelised juba mainitud. Neile lisatakse ravimeid, mis põhinevad vitamiinilisanditel ja kirurgial.

Lõpuks võivad seedehäired vajada ka väiksemat operatsiooni ja teatud seedimist soodustavate ravimite kasutamist.

Järgnev tabel näitab kõige sagedamini esinevate tüsistuste ravi- ja ennetusmeetmeid.

prognoos

Duchenne'i lihasdüstroofia mõjutab oluliselt patsientide pikkust ja elukvaliteeti. Umbes 10 aastat vana, peate juba ratastooli; 20-ndatel on hingamisteede ja südame komplikatsioonid rohkem kui arenenud ja sageli põhjustavad surma. Seega ei ole prognoos kunagi positiivne.

Kuid meditsiini ja füsioteraapia valdkonnas tehtud edusammud on pikendanud patsientide eluiga. Täna on DMD-ga inimese keskmine eluiga 27-30 aastat. Siiski on erandeid. Mõned patsiendid jõuavad 40-50 aastani. See sõltub mitmest tegurist, näiteks: DMD raskusaste (erinev patsiendist patsiendile), perekonna hooldus ja komplikatsioonide õigeaegne ravi.

Teadusuuringud

Haigust põhjustavate mehhanismide mõistmine on uute ravimeetodite testimisel suureks abiks. Mitmed maailma uurimisrühmad (sealhulgas Itaalia) uurivad üksikasjalikult Duchenne'i lihasdüstroofiat, et töötada välja tõhusamad raviviisid kui praegused.

Praegu (märts 2014) on paljulubavad tulemused järgmised:

• Steroidravi parandamise uuringud. Hinnatakse kõige efektiivsemat steroidide tüüpi ja annust, et säilitada lihastoonust ja tugevust.
• Geeniteraapia, mida nimetatakse " eksoni vahelejätmiseks ". See on konkreetne molekulaarbioloogia tehnika, mis on võimeline taastama dystrofiini valgu sünteesi. Katse on jõudnud inimfaasi.
• Tüvirakkude kasutamisel põhinev rakuteraapia. Eksperimenteerimine toimub looma staadiumis.
• Farmakoloogilised uuringud . Hinnatakse mitmeid ravimeid, kõige tuntum on PTC124 . Katsed on loomade faasis.

Nende teraapiate efektiivsust on vaja veel paar aastat oodata. Teadlaste eesmärk on asendada praegused ravimeetodid, mis leevendavad ainult sümptomeid, ja ravivad spetsiaalselt Duchenne'i lihasdüstroofiat.