Kuigi seda kasutatakse ainsuses, ei viita mõiste penitsilliin ühele ravimile, vaid suurele hulgale molekulidele, mida kasutatakse paljude bakteriaalsete infektsioonide ravis.
Penitsilliini avastamine
Penitsilliin avastatakse arsti ja bioloogi Alexander Flemingi poolt.
1928. aastal viis Fleming läbi mõnede patogeensete bakterite uuringuid, kultiveerides neid spetsiaalsetes kultuuriplaatides. Üks neist plaatidest oli saastunud seenega Penicillium notatum (nüüd tuntud kui Penicillium chrysogenum ). Kõige rohkem tabas Flemingit mitte see, et seen oli kasvanud söötmes, vaid asjaolu, et ta suutis tappa kõik ümbritsevad bakterid, tekitades bakterite kasvu pärssimise aura. nende kolooniatele.
Fleming mõistis kohe, et antimikroobset aktiivsust võib seostada selle sama seeni poolt toodetud ainega ja eraldada see konkreetse aine tuvastamiseks.
Pärast mitmeid katseid õnnestus Flemingil oma seenest eraldada omamoodi "mahl" ja kutsus seda penitsilliiniks .
Fleming andis oma penitsilliini loomadele, kes olid nakatunud samade bakteritega, mis olid selle aine suhtes tundlikud in vitro ja suutsid saavutada positiivseid tulemusi. Loomadel saavutatud edu ajendas Flemingit proovima penitsilliini manustamist ka patsientidele, kes olid nakatunud.
1929. aastal otsustas Fleming avaldada oma uuringud ja kliiniliste testide tulemused. Kahjuks on paljude ebasoodsate asjaolude tõttu ja seetõttu, et penitsilliini ei ole võimalik puhastada nii, et see oleks kasutatav täies ohutustingimustes ja ka suurel määral meestel, jäeti see paljutõotav antimikroobikum kõrvale.
Kümme aastat hiljem õnnestus pärast ulatuslikke uuringuid ja mitmesuguseid katseid rühm ingliskeelsed keemikud (sh Abraham, Chain, Florey ja Heatley) lõpuks väärtusliku antibiootikumi eraldada. 1941. aastal alustati kliinilistes uuringutes penitsilliini efektiivsuse ja ohutuse kindlakstegemist iniminfektsioonides ning 1943. aastal alustati selle tootmist suures ulatuses.
Penitsilliinide üldine struktuur
P. notatum'i kultuuridest saadud penitsilliin tegelikult ei olnud üksik molekul, vaid erinevate ühendite segu, mis erinesid nende keemilise struktuuri mõningate erinevuste tõttu. Hiljem läbiviidud uuringus rõhutati seda asjaolu; lisaks avastati, et kultiveerimiskeskkonna koostise muutmisega võib saada erinevaid molekule.
Täpsemalt leiti, et fenüüläädikhappe lisamisega söötmele saadi penitsilliin G (nüüd tuntud kui bensüülpenitsilliin ). Kui aga kasvukeskkonnas leidub suurel hulgal fenoksüäädikhapet, saadi penitsilliin V (nüüd tuntud kui fenoksümetüülpenitsilliin ja seda peetakse happekindlate penitsilliinide eellaseks).
Samuti avastati, et teatud elementide eemaldamise teel seenekultuuri söötmest võib saada kõigi penitsilliinide peamine tuum: 6-aminopenitsillaanhape (või 6-APA ).
6-APA sisaldab selles penitsilliinide farmakofoori, see on molekuli osa, mis annab sellist tüüpi ravimitele antibiootilise toime. See farmakofoor on β-laktaamitsükkel .
Tänu 6-APA avastamisele oli võimalik saada - sünteetiliselt - mitmeid uusi penitsilliinitüüpe, millest mõningaid kasutatakse veel teraapias.
Täielikult looduslike penitsilliinide puhul on ainsad, keda praegu veel kasutatakse, teraapias bensüülpenitsilliin ja fenoksümetüülpenitsilliin.
Näidustused
Mida ta kasutab
Tänu arvukate ja erinevat tüüpi molekulide kättesaadavusele on penitsilliinid näidustatud paljude erinevate bakterite poolt põhjustatud infektsioonide, nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete, raviks.
Tegevusmehhanism
Penitsilliinid avaldavad antibiootilist toimet, inhibeerides peptidoglükaani (bakteriraku seina) sünteesi.
Peptidoglükaan on polümeer, mis koosneb kahest paralleelsest lämmastikuga süsivesikute ahelast, mis on omavahel ühendatud aminohappejääkide vaheliste põiksidemetega. Need põiksidemed moodustuvad tänu konkreetsele ensüümile, mida nimetatakse transamidaasiks .
Penitsilliinid seonduvad transamidaasiga, takistades ülalmainitud ristsuunaliste sidemete moodustumist, tekitades seega nõrgad piirkonnad peptidoglükaani struktuuris, mis viivad rakkude lüüsi ja sellest tuleneva bakteriraku enda surma.
Penitsilliini resistentsus
Teatud tüüpi bakterid on resistentsed penitsilliinide suhtes tänu konkreetse ensüümi β-laktamaasile . See ensüüm on võimeline hüdrolüüsima penitsilliinide β-laktaamitsüklit, inaktiveerides neid.
Selle nähtuse ületamiseks võib penitsilliine manustada koos teiste konkreetsete molekulide tüüpidega, β-laktamaasi inhibiitoritega . Need ühendid on võimelised takistama bakteriaalsete ensüümide toimet, võimaldades seega penitsilliinidel oma terapeutilist toimet teostada.
Kuid antibiootikumiresistentsust ei põhjusta mitte ainult nende ensüümide tootmine bakterite poolt, vaid ka teiste mehhanismide poolt.
Need mehhanismid hõlmavad järgmist:
- Muudatused antibiootikumide sihtmärkide struktuuris;
- Metaboolse tee loomine ja kasutamine, mis erineb ravimi poolt inhibeeritud ainest;
- Sel viisil takistavad ravimi raku läbilaskvuse muutused antibiootikumi läbimist või adhesiooni bakterirakkude membraaniga.
Antibiootikumiresistentsuse areng on viimastel aastatel märkimisväärselt kasvanud, seda peamiselt kuritarvitamise ja väärkasutuse tõttu.
Seetõttu võib isegi suur hulk molekule, mis on nii suured ja võimsad kui penitsilliinid, muutuda iga päev kasutuskõlbmatuks ja ebaefektiivseks paljude resistentsete bakteritüvede pideva arengu tõttu.
Penitsilliinide klassifitseerimine
Penitsilliinid liigitatakse üldiselt nende manustamisviisi, nende toimespektri ja nende keemiliste ja füüsikaliste omaduste järgi.
Penitsilliini viivitus
Need penitsilliinid on soolade kujul ja neid kasutatakse parenteraalselt.
Ravimi soolatud vorm võimaldab organismis pärast manustamist aeglaselt vabaneda.
Seda tüüpi penitsilliini kasutatakse siis, kui ravimi pikendatud vabanemine on vajalik, et hoida plasma antibiootikumi kontsentratsioon aja jooksul konstantsena.
Sellesse kategooriasse kuuluvad bensüülpenitsilliini bensatiin ja prokaiinbensüülpenitsilliin .
Happest stabiilsed penitsilliinid
Penitsilliinid lagunevad happelises keskkonnas kergesti, mistõttu nad võivad laguneda ka maos. Tegelikult tuleb teatud tüüpi penitsilliine manustada parenteraalselt, et vältida nende lagunemist.
Väikeste muutustega penitsilliinide keemilises struktuuris on võimalik saada stabiilseid molekule isegi happelises keskkonnas, võimaldades seega suukaudset manustamist.
Happest stabiilsed penitsilliinid pärinevad fenoksümetüülpenitsilliinist (penitsilliin V). Nende hulka kuuluvad fenetitsilliin, propitsilliin, fenbenitsilliin ja klometotsilliin .
Resistentsed β-laktamaasi penitsilliinid
Nagu nimigi ütleb, kuuluvad sellesse kategooriasse kuuluvad penitsilliinid β-laktamaaside toime suhtes.
Seda tüüpi penitsilliini manustatakse tavaliselt parenteraalselt.
Sellesse kategooriasse kuuluvad metitsilliini, naftsilliini, oksatsilliini, kloksatsilliini, dikloksatsilliini ja flukloksatsilliini .
Laia spektri penitsilliinid
Neil penitsilliinidel on lai toimespekter; seetõttu on need kasulikud paljude infektsioonide raviks.
Mõned sellesse kategooriasse kuuluvad penitsilliinid võib manustada suukaudselt, teised aga parenteraalselt, kuid kõik on tundlikud bakteriaalsete β-laktamaaside suhtes. Seetõttu manustatakse neid penitsilliine väga sageli kombinatsioonis β-laktamaasi inhibiitoritega.
Sellesse kategooriasse kuuluvad ampitsilliin, pivampitsilliin, bacampicillin, metampitsilliin, amoksitsilliin, karbenitsilliin, karindatsilliin, karfetsilliin, mezlotsilliin, piperatsilliin, aslotsilliin, sulbenitsilliin, temotsilliin ja tikarcillin .
Lact-laktamaasi inhibiitorid
Need ühendid ei ole penitsilliinid, vaid nende keemiline struktuur on väga sarnane 6-APA omaga. Nad on võimelised inhibeerima bakteriaalseid β-laktamaase, takistades seega penitsilliinide lagunemist ja võimaldades neil täita oma terapeutilist toimet. Lisaks on neil ka nõrk antibakteriaalne toime.
Klavulaanhape, sulbaktaam ja tatsobaktaam on β-laktamaasi inhibiitorid.
Penitsilliini allergia
Penitsilliinid on ravimite klass, mis võib kergesti vallandada allergilisi reaktsioone. Üldiselt on need reaktsioonid kerged ja hilisemad ning võivad esineda lööbe ja sügeluse kujul.
Väga harva avaldub sallimatus ägeda ja tõsise toimega, kuid kui see juhtub, tuleb ravim kohe ära jätta.
Patsientidel, kellel on esinenud ägedat ja rasket penitsilliini talumatust, on vastunäidustatud ka muud tüüpi β-laktaamantibiootikumidega (näiteks tsefalosporiinil põhinev ravi).
Siiski võib esineda juhtumeid, kus üksikisikud saavad penitsilliinidest teadlikuks ilma neid teadmata; see võib juhtuda nende antibiootikumidega saastunud toiduainete või ravimite tarbimisega.
Penitsilliinid tuleb valmistada eraldi taimedes, mis erinevad teistest ravimitest, et vältida juhuslikku saastumist ja nende inimeste võimalikku sensibiliseerimist, kes seejärel saastunud ravimit võtavad.
Mis puutub toitu, siis peaksid loomad, kellele on manustatud antibiootikume, lõpetama ravimi võtmise pikka aega, enne kui see on mõeldud inimtoiduks.
Allergia korral penitsilliinidele võib manustada alternatiivseid antibiootikume, nagu erütromütsiin ( makroliidantibiootikumide eellas) või klindamütsiin ( linkosamiidide klassi kuuluv antibiootikum).
