üldsõnalisus
Põhjus, miks üksikisik Parkinsoni tõvega haigestub, ei ole veel täielikult selgitatud.
On läbi viidud arvukalt katseid ja saadud tulemuste põhjal järeldati, et selle patoloogia põhjused tunduvad olevat mitmekordsed.
Parkinsoni tõve arenguga seotud tegurite hulgas on vananemise, geneetika, keskkonna ja eksogeensete toksiinidega seotud aspektid, aga ka viirused, endogeensed tegurid, raku kahjustused, suured raua kogused ja lõpuks apoptoos (programmeeritud rakusurma protsess).
vananemine
Parkinsoni tõve puhul on peamiselt kliiniliste ilmingute eest vastutav biokeemiline protsess neurotransmitteri, dopamiini, vähendamine, mis on liikumiste harmoonilise teostamise jaoks oluline. Seda neurotransmitterit toodab tavaliselt musta aine pigmenteeritud rakud ja tundub, et dopamiini tootmise vähenemine on tingitud nigraalsete neuronite massilisest degeneratsioonist. Siiski on näidatud, et normaalses vananemisprotsessis esineb mesenkefaalsete neuronite progresseeruv degeneratsioon. Tähendus on see, et vananedes on nigraalsete neuronite füsioloogiline vähenemine (400 000 ühikut sünnil, 25% vähenemine umbes 60-aastaselt normaalsetes tervetel inimestel).
Need tulemused võimaldasid meil oletada, et Parkinsoni tõbi võib põhjustada kiirenenud vananemisprotsess. Siiski ei ole veel selge, kuidas see vananemisprotsess nii selektiivselt mõjutab ainult pagasiruumi pigmenteeritud tuumasid. Seega on usutav, et see vanus võib muuta dopamiinergiliste neuronite tundlikkust teiste haiguse eest vastutavate tegurite suhtes, nagu näiteks eksogeensed ägedad solvangud (juhuslik toksiline, keskkonnategur, viirus) või endogeenne, näiteks katekolamiinergiline tsütotoksiline ainevahetus (mis kasutab nn "katekolamiine", mis on adrenaliin, noradrenaliin ja dopamiin), mis on eriti kahjulikud mõnele neuronaalsele populatsioonile ja mitte teistele, kes kasutavad sama neurotransmitterit.
geneetika
Selle asemel, uurides geneetikat Parkinsoni tõve osas, on ilmselgelt suur huvi proovida välja selgitada, milline geen on vastutav enamiku haigusjuhtude eest. Aastatel 1969–1983 viidi läbi erinevad uurijate rühmad homotsügootsete kaksikute paaride kohta. Selle sõltumatu uuringu tulemused on näidanud, et geneetilised tegurid mängisid Parkinsoni tõve põhjustel nõrka, kui mitte väga tähtsat rolli. Nende varasemate uuringute põhjal on päriliku patogeneesi hüpotees pikaks ajaks välistatud. Viimastel aastatel on siiski kirjeldatud mõningaid genealoogiaid, milles haigus edastatakse autosomaalselt.
Eksogeenne keskkond ja toksiinid
Samuti on oletatud, et mõnede eksogeensete ainete ekspositsioon võib aidata kaasa Parkinsoni tõve arengule. Tegelikult on mõnedes 1980. aastatel läbi viidud uuringutes täheldatud, et sünteetilise heroiini võtnud narkootikumidest sõltuvad isikud, kelle kaasproduktiks oli MPTP (1-metüül-4-fenüül-1, 2, 3, 6-tetrahüdropüridiin), tekitasid Parkinsoni sündroomi, mis näitas kahjustusi. nii anatoomiliselt kui ka patoloogiliselt musta aine tasemel ja mis reageeris hästi L-dopale. MPTP on neurotoksiline, kuid iseenesest oleks see kahjutu. Kui keha on kesknärvisüsteemi tasandil sisse viidud, haaravad need rakud, mis B-tüüpi monoamiini oksüdaaside (MAO-B) aktiivsuse kaudu metaboliseerivad selle, mille tulemuseks on aktiivse iooni, 1-metüül-4-fenüülpüridiini või MPP +. Kui see ioon on valmistatud, koguneb see dopamiinergiliste neuronite sisse, kasutades dopamiini tagasihaardesüsteemi. Pärast taaskasutamist kontsentreerub see mitokondrite tasemele, kus see toimib hingamisteede kompleksi I (NADH CoQ1 reduktaasi) selektiivse inhibiitorina. Pärast seda inhibeerimist väheneb ATP produktsioon ja seega ka Na + / Ca ++ prootonpumba efektiivsus. Seejärel suureneb Ca ++ ioonide intratsellulaarne kontsentratsioon, suureneb oksüdatiivne stress, mis on tingitud elektronide dispersiooni suurenemisest kompleksis I ja superoksiidi iooni tootmise suurenemisest mitokondrite poolt. Kogu see viib rakusurma.
Huvi sellise tähelepaneku vastu on väga oluline, sest lisaks sellele, et loomal on võimalik luua eksperimentaalsed Parkinsoni tõve mudelid, on teada, et paljud põllumajanduses kasutatavad ained, näiteks herbitsiidid ja pestitsiidid, nagu näiteks Paraquat või Cyperquat koosneb ainetest, mille struktuur on sarnane MPTP või MPP + iooniga.
Kooskõlas nende tähelepanekutega näitasid epidemioloogilised andmed, et need, kes neid aineid kasutavad, kuid mitte nende ainetega töödeldud toodete tarbijad, haigestuvad kergemini kui Parkinsoni tõbi.
Nende tähelepanekute põhjal sündis mõte, et Parkinsoni tõve põhjus on otseselt seotud ägeda või kroonilise kokkupuutega ainetega nagu MPTP või sarnased, mis leidub toidust, õhust ja veest. või meie ümbritsevas keskkonnas. Selle mõtteviisi kohaselt on olemas keskkonnahüpotees, mille kohaselt pärast erinevaid epidemioloogilisi uuringuid, mis viidi läbi Parkinsoni tõvega tervetel isikutel ja üksikisikutel, ilmnes, et parkinsoniinid olid rohkem kokku puutunud selliste ainetega nagu herbitsiidid või insektitsiidid, või kes olid teinud põllumajanduslikku tegevust, olid joobes hästi vett või olid veetnud suurema osa oma elust maapiirkondades rohkem kui terved isikud, mida peeti kontrollrühmaks. Hiljutised uuringud on siiski näidanud, et ainus reaalne sõltumatu riskitegur parkinsonismide ja tervete inimeste vahel on kokkupuude herbitsiidide ja pestitsiididega.
Lisaks on erinevate kohalike neurotoksiinide hulgas tuvastatud, et teised on ohtlikud, sealhulgas n-heksaan ja selle metaboliidid, liimides, värvides ja bensiinis tavaliselt esinevad ained . Tegelikult näitasid parkinsonistlikud isikud, kes olid kokku puutunud süsivesinike lahustitega, halvemad kliinilised tunnused kui Parkinsoni tõve all kannatavatel isikutel, kes olid tõenäoliselt põhjustanud parema elustiili. Kõik see põhjustas halvema vastuse farmakoloogilisele ravile patsientidel, keda haigestus mõjutas varem süsivesinikke, ja lõpuks oli tulemuseks tõsisem ja vähem juhitav kliiniline pilt.
Oluline on meeles pidada, et Parkinsoni tõve eest võivad vastutada keskkonna toksiinid, sealhulgas süsinikmonooksiid, mangaan, süsinikdisulfiid ja tsüaniidioonid . Sellisel juhul on sellistel toksiinidel pigem globus pallidus kui sihtorgan, mitte must aine.
Isegi globus pallidus on aga osa basaalganglionidest, mida käsitletakse hilisemates peatükkides.
Viirused ja nakkusetekitajad
Lisaks ülalkirjeldatud toksiinidele ei puudunud ka hüpotees viiruste kui Parkinsoni tõve eest vastutamise kohta. Tegelikult oli 1917. aastal pärast Von Economo surmavat epideemiat leitud palju Parkinsoni tõve juhtumeid. Kuid pärast viiruse määramata jätmist ja selle kadumist 1935. aastal, seda hüpoteesi enam ei järgitud. Praeguseks ei ole tõestatud, et ükski nakkusohtlik aine ei põhjusta Parkinsoni tõbe inimestele ega loomadele.
Endogeensed tegurid
Selle asemel on rohkem huvi endogeensete tegurite hüpoteesile. Eriti tundub, et olulist rolli mängivad oksüdatiivne stress või lihtsalt "vabade radikaalide patoloogia".
On teada, et hapniku vabasid radikaale iseloomustab nn välimine orbitaal paaritu elektron. Radikaalid on väga ebastabiilsed, reaktiivsed ja tsütotoksilised kihid. Meie keha toodab normaalsete rakuliste tegevuste tulemusena vabu hapniku radikaale, nagu oksüdatiivne fosforüülimine, puriini basaalkatabolism, põletikuliste protsesside põhjustatud muutused ja ka katehhoolamiini katabolism, sealhulgas dopamiin.
Hapnikuvabad radikaalid hõlmavad superoksiidi anioonset radikaali, hüdroperoksüüli, hüdroksüüli ja singleti hapnikku. Nende radikaalide peroksüdatsioon viib vesinikperoksiidi või vesinikperoksiidi moodustumiseni. Vesinikperoksiid on orgaaniliste ainete suhtes reageeriv, kuid on võimeline toimima koos üleminekumetallidega (raud ja vask), tekitades seega kõige reaktiivsema hüdroksüülradikaali. Pärast nende moodustumist on vabad radikaalid oma kõrge ebastabiilsuse tõttu võimelised seonduma iga bioloogilise molekuli mis tahes osaga. Need molekulid hõlmavad ka DNA-d, valke ja lipiidmembraane. Seetõttu on vabad radikaalid võimelised muutma ka nukleiinhappeid, muutes struktuursed ja funktsionaalsed valgud inaktiivseks ning halvendama membraanide läbilaskvust ja pumpamis- ja transpordimehhanisme. Vabade radikaalide tekitatud probleemi vältimiseks füsioloogilistes tingimustes on rakkudes arvukalt süsteeme, mis on ensümaatilised ja mitteensümaatilised, mis on võimelised takistama vabade radikaalide kõrvaltoimeid. Kui aga muutus kaitsemehhanismide ja vabade radikaalide teket soodustavate tegurite vaheline tasakaal, on tulemuseks täpselt oksüdatiivne stress.
Üks oksüdatiivsele stressile vastuvõtlikumaid piirkondi on kesknärvisüsteemi poolt kõrge hapnikutarbimise ja oksüdeeruvate substraatide (polüküllastumata rasvhapped), metalliioonide (mis suurendavad radikaalseid reaktsioone) ja katehhoolamiinide kõrge sisalduse tõttu . Nagu on kirjeldatud esimeses osas, on musta aine või substanigra neuronid rikas dopamiiniga. Samuti tuleb lisada, et aju antioksüdandid on nõrgad; tegelikult on glutatiooni (mis omab antioksüdantseid omadusi) ja E-vitamiini madalat kontsentratsiooni ning peaaegu puudub katalaas (oksüdoreduktaaside klassi kuuluv ensüüm, mis on seotud raku detoksikatsiooniga reaktiivsetest hapniku liikidest) . Seetõttu võivad need toksilised kahjustused kiirendada dopamiinergiliste neuronite progresseeruvat kadu nigra tasemel.
Hoolimata vabade radikaalide teooria kujutisest on Parkinsoni tõve põhjuste hulgas ka teisi tegureid. Nende hulka kuuluvad rakukahjustused, mis põhinevad mitokondrite tasemel düsfunktsioonil, eriti hingamisteede kompleksi tasandil. Tõepoolest, mõned uuringud on näidanud, et hingamisteede ahela aktiivsus inimese ajus on Parkinsoni kontsentratsioon I aktiivsus vähenes 37%, jättes muutmata II, III ja IV kompleksi aktiivsuse. Mitte ainult see, et see kompleks I aktiivsuse selektiivne vähendamine tundub olevat piiratud musta ainega ja eriti pars compacta'ga.
Samuti on täheldatud, et parkinsonismide üksikisikute mustas aines esineb suur raud . Füsioloogilistes tingimustes seondub neuromelaniin nigraalse rauaga, lahutades seda, samal ajal kui Parkinsoni tõvega patsientidel ei ole neuromelaniin nigraalsed rauad kinni haaratud. Vaba raud aktiveerib seeläbi rea reaktsioone, nagu näiteks Fentoni reaktsioon, mis vastutab suure vesinikperoksiidi sisalduse tekke eest, millest, nagu eelnevalt kirjeldatud, moodustuvad hapniku vabad radikaalid.
Teine oluline nähtus, mida tuleb arvesse võtta, on eksitotoksilisuse nähtus . See on hüpotees, mille kohaselt liigsetes kogustes vabanevad ergastavad aminohapped saaksid esile kutsuda neurodegeneratsiooni. Neurotoksilise toime eest vastutav mehhanism on tingitud ergastavate aminohapete seondumisest peamiselt NMDA-tüüpi ionotroopsetele retseptoritele. Substraadi ja retseptori vaheline interaktsioon stimuleerib retseptorit ise, põhjustades seega Ca2 + ioonide sissevoolu rakus. Seejärel kogunevad need Ca2 + ioonid tsütoplasma lahustuvasse fraktsiooni, põhjustades seeläbi kaltsiumist sõltuvate metaboolsete protsesside aktivatsiooni.
apoptoosi
Lõpetuseks on apoptoosi või programmeeritud rakusurma nähtus samuti üks Parkinsoni tõve võimalikke põhjuseid. Apoptoos on geneetiliselt programmeeritud ja seega füsioloogiline protsess. Tegelikult on rakud ümbritsevast keskkonnast tulenevate signaalide põhjal võimelised kontrollima apoptootilisi protsesse. Neuronite ekspositsioon teatud eksogeensetele või endogeensetele vahendajatele võib seega mõjutada apoptoosi rakulist kontrolli, indutseerides selle aktivatsiooni ja põhjustades seeläbi neuronaalset surma. Hiljuti on oletatud, et dopamiin ja / või selle metaboliidid võivad mängida rolli Parkinsoni tõve patogeneesis, sest nad näivad olevat võimelised indutseerima programmeeritud rakusurma ebapiisavat aktiveerimist.
