Secret-sekretaasi inhibiitorid
Nagu ülalpool kirjeldatud (vt eelmist artiklit), vahendab Ap prekursorvalgu (APP) proteolüütilist lagunemist amüloidogeensete radade esimeses läbimises osalev β-sekretaas (hiljem nägime sekka y-secretas). Seetõttu kujutab β-sekretaas endast ka potentsiaalset terapeutilist sihtmärki. Praegu uuritakse kahte tüüpi II tüüpi suhkurtõve, roglitasooni ja pioglitasooni raviks kasutatavaid kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve ravimeid, kuigi kliinilised uuringud ei ole veel näidanud kasulikku toimet. Täpsemalt on rosiglitasoon, tuntud kui Avandia®, suukaudne hüpoglükeemiline aine, mis stimuleerib PPAR-y retseptorit (peroksisomeproliferatsiooniga aktiveeritud retseptor-y). Alzheimeri tõve korral on Avandia võimeline soodustama Ap42 taseme vähenemist (üks fragmentidest, mis on moodustatud APP proteolüütilise lõiguga, mida on kirjeldatud Alzheimeri tõve patogeneesi käsitlevas peatükis). Väikeses uuringus kerge Alzheimeri tõvega patsientide kohta näitasid Avandiat saanud patsiendid 4 ... 6-kuulise ravi järel kõrgemat kognitiivset toimet kui platseeborühmas. Tuleb märkida, et 2. tüüpi suhkurtõbi, insuliini metabolism ja Alzheimeri tõbi on seotud mitmel viisil. Tegelikult on epidemioloogilised uuringud näidanud, et II tüüpi suhkurtõvega isikutel on suurenenud risk Alzheimeri tõve tekkeks: kõrvaltoimete analüüsimisel ilmnes Alzheimeri tõvega patsientide kliiniline uuring, et rosiglitasoon on hästi talutav, tegelikult ei erinenud kõrvaltoimete esinemissagedus ravigruppides platseebogrupis täheldatust. Kõige olulisemate rosiglitasooni kasutamisega kaasnevate kõrvaltoimete hulgas on kirjeldatud turset. Rosiglitasoon on siiski uuritava ravimi kõrvaltoimeid südame-veresoonkonna süsteemile. Sel põhjusel on pärast Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt läbi viidud läbivaatamist keelanud AIFA (Itaalia ravimiamet) kõikide rosiglitasooni sisaldavate erialade müügi Itaalias. Ameerika Ühendriikides jääb see siiski turule, kuid selle suhtes kehtivad märkimisväärsed piirangud. Teist PPAR-y agonisti, pioglitasooni, tuntud oma kaubandusliku nimetuse Actos® poolest, testitakse Alzheimeri tõve potentsiaalse ravimina. Rosiglitasooniga võrreldes on pioglitasoonil kardiovaskulaarsele süsteemile vähem kahjulikke toimeid. Siiski tundub, et see ravim on seotud põie vähiga ja seetõttu on see mõnedes riikides, sealhulgas Prantsusmaal, tagasi võetud, samas kui teistes riikides on selle kasutamine piiratud retsepti ja kasutamise piirangutega.
Alfa-sekretaasi stimulaatorid
Enne mõnede α-sekretaaside stimuleerijana toimivate ravimite kirjeldamist väärib märkimist, et alfa-sekretaas on APP (amüloidi prekursorvalk) alternatiivse metaboolse tee osa, mida nimetatakse mitte-amüloidogeenseks teeks. Sel viisil laguneb APP alfa-sekretaasiga, mis viib seejärel lahustuva N-terminaalse fragmendi ja transmembraani C-terminaalse fragmendi moodustumiseni. Järgnevalt laguneb y-sekretaasi viimane kahes järgmises mittetoksilises fragmendis.
On näidatud, et a-sekretaasi aktiivsuse eest vastutavad kaks metalloproteinaasi ja desintegriini perekonda kuuluvad ADAM 10 ja ADAM 17. Seega kujutab a-sekretaasi stimuleerimine ja sellest tulenev APP mitte-amüloidogeense raja edendamine täiendavat potentsiaalset terapeutilist strateegiat, mis põhineb praegu eelnevalt kirjeldatud M1-tüüpi muskariiniretseptori agonistide kasutamisel. On näidatud, et etasolaat on ravim, mis on võimeline α-sekretaasi stimuleerima. See toimib γ-aminovõihappe retseptori (GABA) modulaatorina.
On teada, et Alzheimeri tõve progresseerumisel väheneb märkimisväärselt alfa-sekretaasi amüloidi prekursorvalgu (APP) tasemel toimuv proteolüütiline lõikamine, mille tagajärjel suureneb kognitiivne kahjustus. See APP lõhustamine toimub Ap segmendis, vältides seega amüloidogeensete fragmentide moodustumist ja selle asemel moodustub sAPPa, lahustuva fragmendi, mis on neurotroofne ja kognitiivne, moodustumine. Mõnes uuringus on täheldatud, et etasolaadi madalad kontsentratsioonid stimuleerivad sAPPa moodustumist loommudelite neuronites, mis näitab, et etasolaat on ka neuroprotektiivne ravim.
Põletikuvastased ained
MSPVA-d (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid). On täheldatud, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid võivad potentsiaalselt inhibeerida toksiliste Aβ fragmentide tootmist, kuid nad võivad samuti neutraliseerida Alzheimeri tõvega kaasnevaid põletikulisi protsesse, nagu komplemendi aktivatsioon, kemokiini ekspressioon, tsütokiini produktsioon ja lämmastikoksiidi sisaldus. Seetõttu võivad MSPVA-d avaldada kaitsvat toimet Alzheimeri tõve suhtes, vähendades nii Ap42 (toksilise) fragmendi tootmist kui ka põletikueelsete mehhanismide inhibeerimist, mis hõlmavad ka astrotsüütide ja mikrogliia aktiveerimist. Mõnedes vaatlusuuringutes täheldati, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel esines Alzheimeri tõve riski vähenemine, kuigi see oli seotud ravi kestusega ja kaalus, millises elujärgus nad olid. Alzheimeri tõve primaarse ennetamise käigus analüüsitud MSPVA-de seas on naprokseen ja tselekoksiib . Kuid need kaks ravimit ei põhjustanud vanemate patsientide kognitiivset paranemist. Lisaks selgus ka, et tselekoksiibi kasutamine suurendab kardiovaskulaarset riski, mistõttu selle kasutamine katkestati varases staadiumis. Ibuprofeeni on testitud ka Alzheimeri tõve ennetamiseks, kuid selle kasutamine ei ole näidanud kognitiivse jõudluse olulist paranemist.
Tau valku mõjutavad ühendid
Tau valk on vastutav neurofibrilliliste tanglite moodustumise eest, mis on Alzheimeri tõve β-amüloidplaatide kogunemisega kaasnevad patognoomilised tunnused. Normaalsetes tingimustes on tau osa neuronaalsest tsütoskeletist. Selle valgu ebanormaalne ja ülemäärane fosforüülimine soodustab selle agregatsiooni paaris kahekordsete spiraalsete kiudude puhul, mis kogunevad rakusisesel tasemel, moodustades neurofibrillaarseid tanglesid. Viimane soodustab tsütoskeleti degeneratsiooni ja neuronaalset surma. Praegu hõlmavad potentsiaalsed ühendid, mis toimivad hüperfosforüülitud tau valgu akumulatsiooni vastu, kinaasi inhibiitorid, mis soodustavad fosforüülimist. Nende kinaaside hulka kuuluvad GSK-3 (glükogensüntaasi künaas-3) ja CDK-5 (tsükliin-sõltuv kinaas-5). Praeguseks on vähe sellesse ühendite klassi kuuluvaid aineid inimestel testitud. GSK-3 inhibeerimiseks võimekate molekulide hulgas on näiteks mõningaid vaimseid häireid kasutav liitiumvesinikkloriid . Alzheimeri tõve osas on täheldatud, et liitiumi krooniline manustamine põhjustab tau-valgu hüperfosforüülimise vähenemise ja viib ka kognitiivse jõudluse paranemiseni.
Valproehape, teine ravim, oli samuti võimeline inhibeerima GSK-3. Üldiselt kasutatakse valproehapet epilepsia ravis, kuid hiljuti on rühma inglise teadlasi oletanud, et see ühend on võimeline Alzheimeri tõve esialgseid etappe muutma. Pärast mitmeid katseid, mis viidi läbi loommudelitel, mis näitasid, kuidas valproehappe manustamine parandas mälu ja põhjustas naastude moodustumise vähenemist, on teadusringkond hakanud eksperimenteerima ka Alzheimeri tõve all kannatavatel inimestel.
Teine huvitav ühend näib olevat metüleensinine, ühend, mis on hästi tuntud laboratooriumi praktikas, kuna seda kasutatakse tavaliselt rakkude ja koe värvainena. Meditsiinipraktikas seevastu on selle kasutamine seotud suuhaavandite ja tsüstiidiga, samas kui köögis kasutatakse seda värvainena. Täheldati, et metüleensinise, mida tuntakse kaubamärgi Rember® all, suukaudne manustamine aeglustas mälu halvenemist Alzheimeri tõvega isikutel.
Seega näib, et metüleensinisel on tau-vastased omadused, mis takistab neurofibrillaarsete tanglite teket, mida annab tau-valgu ebanormaalne fosforüülimine, ning Alzheimeri tõbe põdevatele isikutele manustamisel indutseerib neuronaalse degeneratsiooni stabiliseerumist.
