Parkinsoni tõve ravimiteraapia eesmärk on asendada dopamiini puudulikkus striatumi tasemel, imiteerides füsioloogilist stimulatsiooni. On teada, et peamine ravi seisneb levodopa manustamises, mille eesmärk on suurendada dopamiini kontsentratsiooni ajus .
Levodopa positiivsed mõjud on orienteeritud haiguse motoorsetele sümptomitele, kuid sageli on see ravim põhjustanud ülalkirjeldatud düskineesiate teket. Sellepärast kaldume levodopa ravi võimalikult palju edasi lükkama.
Kahjuks on tänapäeval Parkinsoni tõve ravimeetodid sümptomaatilised ja ei tohi põhjustada haiguse remissiooni.
narkootikume
Lisateabe saamiseks: ravimid Parkinsoni tõve raviks
Kõige enam kasutatavaid ravimeid kirjeldatakse allpool:
- Levodopa : (L-3, 4-dihüdroksüfenüülalaniin või L-dopa) on dopamiini füsioloogiline prekursor ja seetõttu on see võimeline parandama Parkinsoni tõve sümptomeid. Kahjuks piiravad motoorsed ja mittemootorilised kõrvaltoimed tõsiselt selle terapeutilist potentsiaali. Hoolimata kõigest, on see pärast 40-aastast kliinilist kasutamist Parkinsoni tõve optimaalne ravi. Tavaliselt manustatakse seda peroraalselt ja osa selle imendumisest toimub kaksteistsõrmiksoole proksimaalsel tasemel, millest tänu aktiivsele transpordisüsteemile jõuab see vereringesse. Kesknärvisüsteemi levimiseks peab levodopa läbima vere-aju barjääri. Seda lubab naatriumist sõltuv küllastuv transpordisüsteem, mis on ühine teistele aromaatsetele aminohapetele.
Soole imendumise aste sõltub kasutatava preparaadi tüübist (tabletid või vedelad vormid), aga ka mao täitumise ja tühjendamise astmest. On piiravaid tegureid, mis võivad negatiivselt mõjutada ravimi läbipääsu kesknärvisüsteemis, näiteks valgurikkaid eineid (konkurentsi tõttu, mis on võimalik teiste sooles ja levodopas esinevate aminohapete vahel). Teised piiravad tegurid võivad olla näiteks füüsiline aktiivsus, sest see vähendab mesenteraalset verevoolu, indiviidi vanust (näiteks eakatel, levodopa imendub rohkem) ja tablettide transiidikiirust soolte tasandil. Lõpuks põhjustab mao tühjenemise vähenenud kiirus ja antikolinergiliste ravimite kasutamine levodopa plasmataseme saavutamise viivituse.
Pärast imendumist kaob levodopa vereringest kiiresti ja metaboliseerub peamiselt perifeersel tasandil dopa-dekarboksülaasidega, mis leiduvad maksas, soolestikus ja kapillaarides. Nüüd on teada, et erinevalt L-dopast ei ole dopamiin oma keemilise struktuuri tõttu võimeline ületama aju-aju barjääri. Seetõttu jääb see perifeersele tasemele, põhjustab selliseid kõrvaltoimeid nagu iiveldus, oksendamine ja ortostaatiline hüpotensioon. See toob kaasa levodopa annuse suurenemise terapeutilise kasu saamiseks.
Selle probleemi lahendamiseks on formuleeritud perifeersed dopa-dekarboksülaasi inhibiitorid, nagu näiteks beserasiid ja karbidopa, mida tuleb manustada kombinatsioonis levodopaga, et parandada imendumist ja kesknärvisüsteemi. Need inhibiitorid võimaldavad seega vähendada kasutatava ravimi päevaannust. Kuna ainult 1-3% manustatavast levodopast suudab jõuda kesknärvisüsteemi (kus see transformeerub dopamiiniks), on selle toime saavutamiseks striatumi tasemel saadaolev kogus väga väike; seetõttu on ravimpreparaadi farmakoloogiliste omaduste parandamiseks koostatud aeglase vabanemisega preparaadid . Need ravimvormid võimaldavad säilitada striaalset dopamiini taset nii stabiilsena kui võimalik ja vähendada Parkinsoni tõbe põdevate patsientide liikumisi. Nende aeglaselt vabastavate preparaatide peamiseks eeliseks on see, et nad suurendavad ravimi toimet ja parandavad öö- ja hommikuvahetust. Kaks peamist aeglase vabanemisega preparaati on Madopar®, mis koosneb levodopast ja beserasiidist 4: 1 suhtega ning Sinemet®, mis sisaldab levodopa ja karbidopa seost koos 4: 1-ga.
On ka preparaate, mis imenduvad kiiresti nagu dispergeeruv Madopar, vees lahustuvad. See jõuab kiiresti imendumiskoha juurde ja võimaldab lahendada nn "prandiaalvälja" perioodid. Üks eeliseid, mida sellist tüüpi valmistised pakuvad, on see, et seda saab kasutada neelamisprobleemidega patsientidel ja pakkuda kiiret toimet.
Muud tüüpi ravimvormid, mille kaudu levodopat võib manustada, võivad patsienditi varieeruda sõltuvalt kahjulikest mõjudest, mida üksikisikud esitavad. Tuletatakse meelde, et hiljuti on patenteeritud ravimpreparaat, mis võimaldab levodopa transdermaalset manustamist . See preparaat suudaks tagada ravimi pideva läbitungimise läbi naha, muutes selle kontsentratsiooni vereringe tasemel stabiilseks ja seega ületades levodopa mittesiduva manustamisega seotud piirid.
Parkinsoni tõbe põdev isik kannab pärast levodopat ravi esialgse perioodi, mida nimetatakse " terapeutiliseks mesinädalaks ", mis kestab 2 kuni 5 aastat ja kus ravi peaaegu täielikult kontrollib sümptomeid ja indiviid mängib peaaegu normaalne elu. Tegelikult on ravim mis tahes Parkinsoni tõve patsiendil efektiivne, sõltumata haiguse alguse kestusest, tõsidusest ja vanusest. Seejärel toimub faas, kus levodopa efektiivsus väheneb, mistõttu haiguse sümptomid süvenevad. Siiski, isegi tänapäeval, võrreldes teiste kättesaadavate dopamiinergiliste ravimitega, on dopamiini asendusravi levodopaga seotud suurema motoorse funktsiooni paranemisega ja puude progresseerumise suurema aeglustumisega. Lisaks on levodopa üks kõige paremini talutavatest ravimitest, eriti eakatel inimestel.
Teine Parkinsoni tõve ravis kasutatavate ravimite klass on dopamiini agonistide rühm, mis stimuleerib otseselt sünapsi tasemel asuvaid dopamiini retseptoreid, ilma et nad oleksid eelnevalt dopamiiniks muundatud. Neid ravimeid esindab heterogeenne molekulide rühm, mis jaguneb vastavalt nende keemilisele struktuurile kaheks alamrühmaks: ergoliinid ja mitte-ergoliinid . Vaatame neid üksikasjalikult.
- Bromokriptiin, tuntud kaubandusliku nimetuse PARLODEL® poolest: see on ergotamiini alkaloid, mis stimuleerib peamiselt D2 retseptoreid, serotonergilisi ja noradrenergilisi aju tüve. Selle ravimi kasutamine toimub suu kaudu, mida iseloomustab kiire imendumine; eritumine toimub sapis. Bromokriptiini ühekordne annus on piisav kliinilise paranemise saavutamiseks patsiendil 30-60 minutit pärast manustamist. Seetõttu on see efektiivne ravim nii madalate kui ka suurte annuste korral, kus kõrvaltoimete ilmnemine sõltub annusest. Bromokriptiini kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on iiveldus, oksendamine, ortostaatiline hüpotensioon, hallutsinatsioonid, vaimne segasus, jäsemete vasospasm. Võrreldes monoteraapiaga on soovitatav selle kasutamine koos levodopaga.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT®): on vees lahustuv ergoliinne alkaloidalkaloid, mis stimuleerib stressi silma D2-s sünaptilisi retseptoreid. Samuti toimib see D1 osalise antagonistina ja nõrgestest agonistidest kuni süntapi 5HT-ni. Ka sel juhul pakutakse suukaudset manustamist ja ravimit iseloomustab hea imendumine. Toime kestab 2-4 tundi. Lisuriidi kasutatakse suukaudselt nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis teiste ravimitega ning see on väga efektiivne Parkinsoni tõve sümptomite, sealhulgas värisemise vähendamisel. Lisuriidi võib kasutada ka subkutaanselt või intravenoosselt, saavutades mootorikõikumiste ja kõrvaltoimete vähenemise.
Kuigi bromokriptiini toimeks on vajalik presünaptilise dopamiini olemasolu, on lüsuriidi toime sõltumatu.
- Pergoliid (NOPAR®): poolsünteetiline ergoliini derivaat, mis on strukturaalselt sarnane bromokriptiiniga, kuid millel on pikaajaline toime (üle 16 tunni). Pergoliid stimuleerib D2 ja nõrgalt ka D1 ning see parandab selle efektiivsust, kuna sellel on positiivne mõju mootori kõikumistele. Aeg-ajalt näib, et pergoliid kaotab efektiivsuse, mis võib olla tingitud dopamiinergiliste retseptorite alandamise mehhanismist.
- Kabergoliin (CABASER®, DOSTINEX®): D2 ja D1 retseptorite ergoliinne agonist ja nõrk 5HT retseptori agonist. Selle poolväärtusaeg on 24 kuni 65 tundi, seega oleks eeliseks püsiva ja pikaajalise ravimi taseme säilitamine. Kasutamine on suukaudseks manustamiseks, mille korral on seedetrakti tasemel hea imendumine. Leiti, et see on eriti kasulik, kui seda manustatakse kombinatsioonis levodopaga, sest need kaks ravimit koos vähendavad "väljalülitamise" perioodi ja on eriti kasulikud Parkinsoni tõve arenenud staadiumites. Samuti on täheldatud, et monoteraapias on see efektiivne haiguse varases staadiumis, kuigi viie aasta pärast vajab ligikaudu 64% patsientidest kabergoliini kasutamist koos levodopaga.
- Apomorfiin : D1 ja D2 retseptorite selektiivne agonist. Manustamine on subkutaanne või intravenoosne ja sellega on seotud väikesed levodopa annused. Selle poolväärtusaeg on 40-50 minutit, toime ilmneb kiiresti ja kestab 45-90 minutit. Apomorfiini kasutatakse ka kliinilisteks katseteks parkinsonismide sündroomide diagnoosimiseks. Ravi alguses võivad tekkida kõrvaltoimed nagu iiveldus, oksendamine, uimasus ja hüpotensioon, mistõttu seda kasutatakse tavaliselt koos domperidooniga, perifeersete D2-retseptorite selektiivse antagonistiga.
- Ropinirool (REQUIP®): D2 ja D3 retseptorite tugev selektiivne agonist, mille poolväärtusaeg on umbes kuus tundi. See saavutab plasmakontsentratsiooni 90 minuti jooksul. Suukaudne imendumine on kiire ja ravimi biosaadavus on 55%, sest see on läbinud esmase maksapassaaži metabolismi. See on väga hästi talutav ja efektiivne nii varases staadiumis, kus seda kasutatakse üksinda või Parkinsoni tõve kaugelearenenud staadiumis, kui seda kasutatakse koos levodopaga.
- Pramipeksool (MIRAPEX®): D3-retseptorite selektiivne agonist. Seda kasutatakse suukaudselt ja tal on hea seedetrakti imendumine. Selle ravimi poolväärtusaeg on 8-12 tundi ja biosaadavus üle 90%. Levodopa ja pramipeksoolil põhinev ravi haiguse kaugelearenenud staadiumides põhjustab Parkinsoni tõve vähenemise 27-30%. Kuigi ravimil on hea talutavus, võib esineda mitmesuguseid kõrvaltoimeid, nagu uimasus, iiveldus, hüpotensioon ja hallutsinatsioonid.
Samuti on näidatud, et mõnedel dopamiini agonistidel on neuroprotektiivsed omadused, praktikas tundub, et need aeglustavad neurodegeneratsiooni progresseerumist, kuid ei kõrvalda siiski haiguse põhjuseid.
Kokkuvõtteks võib öelda, et dopamiini agonistlikud ravimid on mõõdukalt efektiivsed ja aeglustavad motoorseid sümptomeid. Probleemi määrab asjaolu, et need põhjustavad selliseid kõrvaltoimeid nagu seedetrakti, südame-veresoonkonna, fibroosi, unisuse ja levodopaga võrreldes suuremad psühhiaatrilised probleemid. On täheldatud, et selliste ravimite kasutamine näib olevat seotud impulsi kontrolli häiretega, nagu patoloogiline hasartmängimine, hüperseksuaalsus ja liigsöömishäired, mis esinevad ligikaudu 13-17% -l patsientidel, kes seda ravi kasutavad. Sel põhjusel algab ravi väikeste annustega ja seejärel läheb järk-järgult kõrgematele annustele.
Parkinsoni tõve raviks kasutatavate ravimite hulgas leitakse ka monoamiini oksüdaasi inhibiitoreid . MAO-d (monoamino-oksüdaasid) on mitokondrite välismembraanis paiknevad ensüümid, mille ülesanne on kataloogida eksogeensete ja endogeensete amiinide oksüdatiivset deaminatsiooni, kaasa arvatud dopamiin, serotoniin ja noradrenaliin. MAO-d võivad esineda kahes isovormis: MAO-A, mis paiknevad adrenergilistes ja serotoniinergilistes närvilõpmetes nii tsentraalsel kui ka perifeersel tasandil, ja MAO-B, mis koosneb rohkem aju ja basaalganglionis ekspresseeritud isoensüümidest. Nende ülesandeks on muuta dopamiin inaktiivseks 3, 4-dihüdroksüfenüüläädikhappeks. Seetõttu võib dopamiini katabolismi vähenemine MAO poolt põhjustada dopamiinergilise tooni suurenemist. Konkreetselt tunduvad selektiivsed MAO-B isovormi inhibiitorid Parkinsoni tõve ravis paremini. Lisaks on näidatud, et nende isoensüümide inhibeerimine vähendab dopamiini metabolismist tulenevate peroksiidide moodustumist ja sellega vabade radikaalide teket ning oksüdatiivset stressi musta aine tasemel.
Üksikasjalikumalt, MAO-B inhibiitoritena kõige sagedamini kasutatavad ravimid on:
- selegiliin, DEPRENYL®, JUMEX®. On näidatud, et selegiliin aeglustab Parkinsoni tõve progresseerumist, võimaldades vähendada vajalikku levodopa annust. Samuti on see efektiivne haiguse varases staadiumis liikuvate sümptomite vastu. Paranemine ei kesta siiski aja jooksul.
- Rasagiliin, ravim, millel on ka neuroprotektiivne toime, mitte MAO-B inhibeerimise tõttu.
Parkinsoni tõve raviks kasutatavate ravimite teist kategooriat annavad katehhool-O-metüültransferaaside (COMT) inhibiitorid, keha kõikjal asuvad ensüümid, mis paiknevad peamiselt tsütoplasmas ja post-sünaptiliste rakkude plasmamembraanis. COMT-d osalevad dopamiini ja levodopa perifeerses ainevahetuses, mistõttu nende inhibeerimine määrab L-DOPA perifeerse ja kesktaseme märkimisväärse suurenemise ja dopamiini keskse katabolismi ploki.
COMT inhibiitoreid kasutatakse Parkinsoni tõvega patsientide raviks, kellel on levodopale ujuv reaktsioon, kuna neil on võime säilitada stabiilsem dopamiini tase plasmas. Nende hulgas on Entacapone või COMTAN® ja Tolkapoon või TASMAR®.
Parkinsoni tõvele iseloomulik dopamiini puudulikkus kutsub esile kolinergilise hüperaktiivsuse. Sel põhjusel olid antikolinergilised ravimid esimesed ravimid, mida kasutati haigusega seotud motoorse defitsiidi ravis. Nende ravimite toime näib olevat korrelatsioonis atsetüülkoliini ja dopamiini vahel striatumis tekkinud tasakaalustamatusega. Neil ravimitel on siiski tagasihoidlik kliiniline efektiivsus, mis on enamasti suunatud lihasjäikusele ja treemorile, samas kui neil on üsna halb toime akinesia ja struktuursete kahjustuste suhtes. Enimkasutatavate antikolinergiliste ainete hulgas on mainitud ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® ja KEMADRIN®.
Glutamaadi antagoniste on uuritud ka potentsiaalsete ravimitena Parkinsoni tõve raviks. Tegelikult võib haiguses esinev dopamiini kadu põhjustada ka glutaamatergilist hüperaktiivsust NMDA ja mitte-NMDA retseptorites, mis asuvad basaalganglionides. See hüperaktiivsus mõjutab Parkinsoni tõve mootori puudujääki. Nende ravimite seas leiame amantadiini või MANTADAN®, mis blokeerib glutamaadi NMDA retseptoreid ja stimuleerib dopamiini vabanemist.
Lõpuks on näidatud, et basaalganglionides on adenosiini retseptorid ja dopamiini vastased vastasmõjul, nii et adenosiiniretseptorite, tüüp A2A, blokeerimisega amplifitseeritakse dopamiini poolt vahendatud vastus. Samuti on täheldatud, et A2A-retseptorid paiknevad üheaegselt D2-tüüpi dopamiinergiliste retseptoritega strrease-heledates neuronites. Seetõttu on Parkinsoni tõve raviks välja pakutud A2A retseptori antagonistid (histradefilliin).
