Lühidalt kirjeldatakse mõnda erinevatesse individuaalsetesse rühmadesse kuuluvaid ühendeid.
M1-tüüpi muskariiniretseptori agonistid
Nagu on kirjeldatud eelmises artiklis, hõlmavad praegu Alzheimeri tõve ravimid a-atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoreid. Nende ravimite kasutamise puuduseks on asjaolu, et nende toimimine põhineb närvisüsteemide terviklikkusel, mis Alzheimeri tõvega patsiendil jätkuvalt degenereerub, muutes aja jooksul inhibiitoriteks? ™ vähem ja vähem efektiivseid atsetüülkoliinesteraase. Lisaks on veel üks puudus, mida need ravimid esinevad, selektiivsuse puudumine spetsiifiliste retseptorite suhtes. Praegu on arvukad teaduslikud uuringud näidanud, et M1-tüüpi, kuid mitte M2-tüüpi muskariinsete retseptorite stimuleerimine on võimeline vähendama β-amüloidi taset. P-amüloidi taseme vähenemine tähendab Alzheimeri tõve progresseerumise aeglustamist, mida, nagu eelnevalt kirjeldatud, iseloomustab ka β-amüloidi akumulatsioon.
Muskariinsete M1-retseptorite puhul paiknevad nad rohkesti hippokampuses ja ajukoores, mis on kolinergiliste neuronite progresseeruva kadumise tõttu kaks aju piirkonda, kus esineb suurim kolinergiline puudujääk. Samuti on teada, et lühiajalises mälus osalevad M1-retseptorid.
Mitmesuguste testitavate ühendite hulgas, mis toimivad muskariinse M1 retseptori suhtes, tundub huvitav olevat AF102B ja Talsaciclidina . Tegelikult on nende ravimitega pikaajaline ravi põhjustanud β-amüloidi taseme langust Alzheimeri tõvega patsientide tserebrospinaalvedelikus. See on viinud hüpoteesini, et kolinergilise funktsiooni suurenemine võib aeglustada haiguse progresseerumist, vähendades β-amüloidi kuhjumist.
Teine huvitav, kuid piiratud ravim on Xanomelin, mis toimib M1 / M4 agonistina. See ravim põhjustab kognitiivsete funktsioonide paranemist ja käitumishäirete vähenemist, mis mõnikord kaasnevad Alzheimeri tõvega patsientidega. Kahjuks avaldab Xanomelina kahjulikku mõju seedetrakti tasemele ja seetõttu on selle kasutamine piiratud. Praegu uuritakse seda siiski psühhiaatriliste häirete nagu skisofreenia raviks.
Nikotiiniretseptori agonistid
Kolinergiliste neuronite kadumine Alzheimeri tõvega patsientidel on näidanud, et nikotiiniretseptorid võivad olla kasulikud terapeutilised sihtmärgid. Hiljuti on uuringud keskendunud α7-tüüpi nikotiiniretseptori agonistidele, kuna see on domineeriv aju piirkondades, millel on Alzheimeri tõve ajal kolinergiline degeneratsioon. Lisaks täheldati, et a7-tüüpi nikotiiniretseptorite stimuleerimine kaitseb rakke β-amüloidi poolt põhjustatud degeneratsiooni eest. Erinevate sünteesitud ühendite hulgas on ABT-107 tekitanud erilist huvi, mis näitab ahvidel, rottidel ja hiirtel kognitiivseid parendusi. Samuti on täheldatud, et see ühend indutseerib lühiajalise mälu paranemise, kui seda manustatakse kombinatsioonis donepesiiliga, mis on a-atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor. Hiljuti testiti ka ABT-107 inimestel tervetel kontrollidel ja see oli hästi talutav, hea farmakokineetika ja ainult kerged kõrvaltoimed.Teine ühend, mis on veel eksperimentaalses faasis, mis näib andvat paljutõotavaid vastuseid, on EVP-6124 . Kliinilises faasis testiti algselt 48 osalejaga, kellel esines kerge kuni mõõdukas Alzheimeri tõbi. Neid patsiente raviti 30 päeva EVP-6124-ga kombinatsioonis klassikalise atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoriga. Saadud tulemused näitasid, et kõrvaltoimed ei olnud tõsised ja täheldati ka mõningaid parandusi tähelepanelikkuse, verbaalse voolavuse ja täidesaatvate funktsioonide osas (täidesaatvate funktsioonide puhul tähendab see vajalike protsesside kogumit) konkreetse ülesande täitmiseks, nagu töömälu, probleemide lahendamine, disain ja palju muud).
P-amüloidi vastased antikehad
P-amüloidi monoklonaalseid antikehi kasutatakse passiivse immuniseerimise teel p-amüloidvalgu tasemete vähendamiseks. Nende monoklonaalsete antikehade hulgast, mis on veel eksperimentaalses faasis, võib leida näiteks bapineuzumabi . Tehtud on 2. faasi (või terapeutilise uuringu) uuringud, kus potentsiaalse ravimi terapeutilist aktiivsust hakatakse uurima, st selle võimet toota soovitud organismi tervendavat toimet. Täheldati, et ühes uuringus viis bapineuzumab β-amüloidvalgu vähenemiseni. Kahjuks ei täheldatud teistes kliinilistes uuringutes potentsiaalse ravimiga ravitud rühma ja platseeborühma vahel kognitiivsete võimete erinevusi. Mõlemas uuringus täheldatud kõrvaltoimete osas näitas 10% uuringus osalenud isikutest vasogeenset peaaju turset, mis oli tõenäoliselt seotud ravimi suurima annusega. Peale selle täheldati pärast ravi bapineuzumabiga Alzheimeri tõvega patsientidel olulist tau valgu taseme langust.
Teine monoklonaalne antikeha, mis kasutab β-amüloidi sihtmärgina, on solanezumab . Erinevalt bapineuzumabist, mis on suunatud amüloidplaatidele, suudab solanezumab tuvastada mõningaid β-amüloidvalgu (β-amüloid 13-28) variante, mida solanezumab ei tunne. Veel üks väga oluline erinevus on solanezumabi võime seonduda lahustuva β-amüloidiga, mis on hiljuti osutunud kahjulikuks isegi enne naastude moodustamist. Hiljutised uuringud näitavad, et solanezumab vähendab β-amüloidi neuriitiliste naastude tasemel kuhjumist. Seoses kõrvaltoimetega, mis näivad olevat tingitud solanezumabi manustamisest, on katsefaasis seni ilmnenud kerged külmavärinad, iiveldus, oksendamine, peavalu, seljavalu ja köha.
Secret-sekretaasi inhibiitorid
.Kõigepealt võtame lühidalt kokku, millised seniilsed tahvlid on valmistatud. Seniilse naastude peamine valgu komponent moodustub β-amüloidi abil (nagu on kirjeldatud eelmistes peatükkides). β-amüloid (Aβ) tuleneb APP (amüloidi prekursorvalk), transmembraansest valgust, mis ekspresseerub kõikjal närvirakkudes, ensümaatilisest lagunemisest. APP metaboolne lagunemine võib toimuda kahel viisil: β-sekretaasi poolt amüloidogeenseks defineeritud rada, mis jagab APP kaheks fragmendiks, millest üks lahustuv N-terminaalne ja üks C-terminaalne transmembraan, mis seejärel lagundatakse y-sekretaasi poolt järgneva moodustumisega β-amüloidi. APP lagunemine võib järgida ka teed, mida nimetatakse mitte-amüloidogeenseks, mida arutatakse hiljem.
Kliinilistes uuringutes praegu esinevate y-sekretaasi inhibiitorite seas on algajaid, ravimit, mis on võimeline inhibeerima selektiivselt Aβ eelproteiini valgu (APP) lõhustumist, mis viib Aβ moodustumise vähenemiseni. Uuringutes, mis viidi läbi transgeensete loommudelitega, mis olid üleekspresseerinud APP-d, põhjustas oraalne ravi algtasendiga a-taseme aju-, plasma- ja tserebrospinaalvedeliku vähenemist. Mitte ainult seda, et täheldati kognitiivsel tasemel ka kontekstuaalse mälu defitsiidi annusest sõltuvat inversiooni (st võimet meeles pidada konkreetse sündmuse allikat ja asjaolusid).
