Fabry tõbi

üldsõnalisus

Fabry haigus on harvaesinev pärilik geneetiline haigus, mis on põhjustatud GLA geeni mutatsioonist.

Joonis: alfa-galaktosidaasi A struktuur.

GLA geen asub X-kromosoomil ja kodeerib ensüümi alfa-galaktosidaas A. See ensüüm omab fundamentaalset rolli lipiidide lagundamisel, tuntud kui globotriesosüültseramiid.

Fabry haigusega inimestel toimib alfa-galaktosidaas A ensüüm halvasti; vastavalt. globotriksosüültseramiidi molekulid kipuvad akumuleeruma ebanormaalselt mõne intratsellulaarse organelli - lüsosoomi - sees, millel on tõsised kannatused asjaomaste rakkude suhtes.

Fabry tõbi põhjustab neuroloogiliste, dermatoloogiliste, silma-, seedetrakti-, tserebrovaskulaarsete, neeru- ja südametasemete kliinilisi ilminguid.

Fabry sündroomi diagnoosimiseks absoluutse kindlusega on oluline asjakohane geneetiline test.

Praegu ei ole ravimeetodeid, mis suudaksid Fabry sündroomi konkreetselt ravida, vaid ainult sümptomaatilise ravi (st sümptomite leevendamiseks).

Nende sümptomaatiliste ravimite hulgas on kõige olulisem ensüümide asendusravi, mis hõlmab laboratooriumis loodud analoogi alfa-galaktosidaasi A manustamist.

Mis on Fabry tõbi?

Fabry tõbi on pärilik geneetiline haigus, mis on tingitud veresoonte kogunemisest veresoonte seintesse teatud tüüpi lipiidide nimega globotriksosilceramiid .

Fabry haigus on sfingolipidoos ja see on osa nn lüsosomaalsete hoiuste heterogeensest rühmast.

Sfingolipidoosi ja lüsosomaalsete haiguste tähendus

Lühidalt öeldes on lüsosomaalsed säilitamise haigused umbes 50 haruldase päriliku haiguse rühm, millel on ühine rakusiseste organellide teatud kategooria rike: lüsosoomid . See talitlushäire sõltub ensüümi puudusest ja põhjustab lipiidide või glükoproteiinide lüsosoomides ebatavalist akumuleerumist, mille tagajärjeks on raku funktsiooni kadumine.

Siis pöörates tähelepanu sfingolipidoosile, on need konkreetsed lüsosomaalsed säilitamise haigused, mida iseloomustab mõnede spetsiifiliste sfingolipiidide kahjulik akumulatsioon lüsosoomides.

Sfingolipiid on lipiid, mille molekulaarne moodustumine hõlmab sfingosiini molekuli.

Mis on lüsosoomide ülesanne?

Lüsosoomid on väikesed vesiikulid, mis esinevad tavaliselt eukarüootsetes rakkudes, mille ülesanne on lagundada ja seedida võõrmolekule, makromolekule või rakke enam mittekasutavaid aineid.

Lüsosoome võib defineerida kui eukarüootsete rakkude seedesüsteemi.

Teised Fabry haiguse nimed

Fabry tõbi on tuntud mitmete teiste nimedega, mis on:

Anderson-Fabry tõbi ;
Difuusne angiokeratoom ;
Alfa-galaktosidaasi A puudus .

põhjused

Eeltingimus: inimese kromosoomikomplekt sisaldab kahte sugu kromosoomi: X kromosoomi ja Y kromosoomi .

X ja Y kaks konkreetset kombinatsiooni määravad indiviidi soo: XX kombinatsiooni, mis iseloomustab naissoost, ja XY kombinatsiooni, mis eristab meessugu .

Fabry haigus esineb GLA geeni mutatsioonide tõttu, mis paiknevad sugu kromosoomil X.

Normaalsetes tingimustes (seega mutatsioonide puudumisel) kodeerib see geen (st toodab) lüsosomaalset ensüümi, mida nimetatakse alfa-galaktosidaasiks A, millel on oluline roll eespool nimetatud globotriosüültseramiidi, sfingolipiidi, lagundamisel lihtsamateks komponentideks.

Fabry tõvega inimestel tekitab muteerunud GLA geen siiski vähem alfa-galaktosidaasi A kui vajalik ja see hõlmab intaktsete (st mitte lagunenud) globotriksosüültseramiidi molekulide järkjärgulist kogunemist lüsosoomide sees, mille tagajärjel tekivad kahjustused ja kannatused. kaasatud rakud.

Teisisõnu, kuigi tervete GLA-de puhul näeme globotriksosüültseramiidi õiget lagunemist lüsosoomide sees, on mutatsiooniga GLA-s inimestel sama lagunemisprotsess raku vajaduste rahuldamiseks ebapiisav, mis sel põhjusel on ta on haige.

Millised elundid ja koed on GLA mutatsioonid kõige enam mõjutanud

Fabry tõvega patsientidel on inimese keha rakud, mida GLA mutatsioonid kõige rohkem mõjutavad, järgmised:

Rakud, mis moodustavad veresoonte seina,
Neerurakud,
Südamerakud e
Närvisüsteemi rakud (neuronid).

See teave on oluline, et mõista Fabry haigust iseloomustava sümptomaatika põhjust.

pärimine

Fabry haigus on X-seotud retsessiivse päriliku haiguse näide, nagu hemofiilia .

X-kromosoomiga seotud retsessiivsete pärilike haiguste eripära on see, et selleks, et neil ilmneksid rasked sümptomid, peavad iga raku kõik X-kromosoomid omama sama muteeritud geeni. Sellel on mitu mõju:

Naised, kellel on ainult üks X-kromosoom, millel on geneetiline mutatsioon, on üldiselt täiuslik tervis (välja arvatud harvadel juhtudel), kuid päriliku haiguse kandjad.
Nendel isikutel, keda nimetatakse "terveteks kandjateks", on sümptomaatika täielik või peaaegu täielik puudumine tingitud asjaolust, et terve X-kromosoom kompenseerib muteeritud X-kromosoomi anomaalse käitumise.
Inimestel, kes on sündinud terve inimese ja terve kandja vahel, on 50% tõenäosus haigestuda. Need isikud pärivad tegelikult X-kromosoomi emalt ja see kromosoom võib olla kas muteerunud või terve.
Meestel ei ole tervete kandjate puhul kirjeldatud kromosomaalset kompensatsiooni nähtust, sest X-kromosoom on ainult üks.
Ainsad haiged naised on naised, kellel on mõlemad muteeritud X-kromosoomid. Nendes olukordades ei ole kromosomaalset kompensatsiooni tegelikult olemas ja olukord on võrreldav inimese X-kromosoomiga, mis esitab geneetilise mutatsiooni.
Tuleb täpsustada, et kahe muteeritud X kromosoomi esinemine naisel on tõeline haruldus, sest see nõuab ebatõenäolist liitumist haige inimese ja tervisliku kandja naise vahel.
Võttes arvesse eelmistes punktides kromosomaalset kompensatsiooni ja haige inimese ja terve kandja vahelise liidu tõenäosust, on X-kromosoomiga seotud retsessiivsed pärilikud haigused meestel palju kergemini nähtavad.

Fabry tõbi austab peaaegu täielikult kõiki ülaltoodud punkte: ainus lahknevus - kui me tahame seda nimetada - puudutab terveid kandjaid, kes sagedamini näitavad mitteolulist sümptomaatikat võrreldes sellega, mis juhtub teiste pärilike haigustega kirjuta.

epidemioloogia

Fabry tõbi on üks levinumaid lüsosomaalseid haigusi.

Kui tema esinemissagedus meestel on küllaltki usaldusväärne hinnang (1 juhtum iga 40 000-60 000 vastsündinu kohta), on tema esinemissagedus naissoost populatsioonis väga vähe usaldusväärseid andmeid.

Mõnede maailma erinevate rasside levikuga seotud uuringute kohaselt tundub, et Fabry tõbi mõjutab kõiki maailma etnilisi rühmi, eelistades valget rassi.

Sümptomid ja tüsistused

Sümptomaatilisest vaatenurgast ilmneb Fabry tõbi varases lapsepõlves, kus on väga kergeid ilminguid, mida on raske püüda, mõnikord isegi kogenud silma peal.

Aastate jooksul on probleemid muutunud selgemaks ja kannatanud inimesed kannatavad rohkem; selles etapis on isegi haiguse tuvastamine arstide poolt lihtsam.

Fabry tõve tüüpilised sümptomid ja tunnused on:

Valu jäsemete jäsemetes (käed ja jalad) ja seedetrakti valu .
Tuntud ka kui acroparestesia, näib jäsemete jäsemete valu olevat seotud mõne perifeerse närvi kahjustusega. Seedetrakti valu näib seevastu tulenevat seedetrakti organeid varustavate veresoonte talitlushäirest;
Tume laigud nahal . Need laigud ilmuvad klastrites ja neid nimetatakse angiokeratoomideks ;
Anhüdroos, mis on võimetus eritada higi või hüpohüdroosi, mis on higistamise ebanormaalne vähenemine;
Sarvkesta läbipaistmatus . Fabry haigust eristav sarvkesta hägusus, mis on tuntud ka kui sarvkesta verticillata, ei ohusta patsiendi visuaalset võimet;
Kuulmisprobleemid . Nende hulgas on tinnitus ja teatav kurtus;
Pearinglus ;
Iiveldus ;
Korduva väsimuse tunne ;
Kõhulahtisus .

Joonis: Angiokeratoom Fabry sündroomiga patsiendil.

Fabry haiguse tüsistused

Ajalises etapis kipub Fabry tõbi kaasama olulisi anatoomilisi elundeid ja struktuure, nagu neerud, südame- ja aju veresooned, põhjustades neile kahju ja kahjustades nende funktsiooni.

Neerude, südame ja aju veresoonte kaasamise peamised tagajärjed on Fabry haiguse poolt:

Südamehaigused nagu müokardiinfarkt, südame rütmihäired, valvulopaatiad, piirav kardiomüopaatia, südamepuudulikkus jne. Need on tingitud globotriesosilceramiidi massilisest kogunemisest südame rakkudesse ja põhjustavad sageli surma.
Neerupuudulikkus . Sarnaselt südamehaiguste puhul on see tingitud globotriksosüültseramiidi massilisest kogunemisest neerurakkudes ja on oluline surmapõhjus.
Eelsoodumus tromboosi, insultide, mööduvate isheemiliste rünnakute jne suhtes.

Fabry haiguse kõigi sümptomite, tunnuste ja tüsistuste täielik kogumine
Neuroloogilised ilmingud	Acroparestesia; asteenia; Kuumuse, külma ja liikumise talumatus; Kuulmislangus ja kõrva tinnitus.
Dermatoloogilised ilmingud	angiokeratomas; Vähenenud higistamine (hüpohüdroos) või higistamine (anhidroos).
Seedetrakti ilmingud	Postprandiaalne valu, kõhukrambid, iiveldus ja kõhulahtisus; Seedetrakti häired.
Silma ilmingud	Cornea verticillata; Sidekesta ja võrkkesta veresoonte kahjustused ja läätsede läbipaistmatus.
Tserebrovaskulaarsed ilmingud	tromboos; Ajutised isheemilised rünnakud; hemipareesi; Vertigo / ebastabiilsuse tunne; Stroke.
Südame ilmingud	Vasaku vatsakese hüpertroofia; Viige läbi defektid; rütmihäired; Kodade hüpertensioon; südame isheemiatõbi; Angina pectoris; Valvulopaatiad (eriti mitraalne puudulikkus); Õhupuudus; Müokardi infarkt.
Neerude ilmingud	Proteinuuria ja isostenuuria; Tubulaarse reabsorptsiooni, sekretsiooni ja eritumise muutused; Vere uurea; Neerupuudulikkus.

diagnoos

Fabry tõbi on raske diagnoosida, eriti patsiendi elu esimesel kümnendil.

Üldiselt on Fabry haiguse õige diagnoosi sõnastamiseks järgmised olulised: põhjalik füüsiline läbivaatus, hoolikas ajalugu, patsiendi perekonna anamneesi uuring, α-galaktosidaasi A aktiivsuse mõõtmiseks kasutatav ensümaatiline analüüs. leukotsüüdid ja geneetiline test.

Viimane on diagnostiline test, mis välistab igasuguse kahtluse kahtluse korral ja võimaldab kindlaks teha GLA geeni vastase mutatsiooni täpseid konnotatsioone.

ravi

Fabry haiguse ravi seisneb asendava ensüümi teraapias, mis hõlmab patsiendile originaalse puuduva ensüümi, nimelt alfa-galaktosidaasi A, kopeerimist laboris.

Seega on ensüümi asendusravi eesmärk pakkuda patsientidele midagi, mis on võimeline imiteerima normaalse füsioloogilise ensüümi funktsioone.

Ensüümi asendusravi, mida uuriti Fabry haiguse raviks, ei võimalda viimaste ravimist - kahjuks jääb GLA mutatsioon kogu elu jooksul, kuid võimaldab leevendada kogu sümptomaatikat (eriti valu) hea tulemusi. Lisateabe saamiseks vaadake ravimi lehte: