General?
1999. aastal avastati, et vaktsiin võis viia β-amüloidi akumuleerumise vähenemiseni transgeensetes hiirtes, mis tekitasid selle valgu eelkäija APP-i, mis oli arutatud eelmistes peatükkides.
Praeguseks on eesmärk saavutada antikehade variant, mis suudab kõrvaldada Alzheimeri tõbe iseloomustavad amüloidi kogunemised, kuid millel on vähe kõrvaltoimeid.
Terapeutilise aspekti osas tehakse vahet aktiivse ja passiivse immunoteraapia vahel.
- Aktiivne immunoteraapia hõlmab immuunsüsteemi stimuleerimist, et saada antikeha vastus Aβ valgu vastu. Teisisõnu, see on Alzheimeri tõve vaktsiin.
- Nagu eespool mainitud, koosneb passiivne immunoteraapia juba moodustatud amüloidivastaste antikehade sissetoomisest, mille eesmärk on vältida AP plaakide moodustumist või suurendada nende eliminatsiooni.
Aktiivne immunoteraapia loommudelites
Inimese APP valgu muteeritud vormi üleekspresseerivate transgeensete loommudelite töötlemine Aβ vaktsiini abil näitas, et see põhjustab amüloidi akumulatsiooni blokeerumise nende loomade ajus. Nende andmete põhjal hakkas teadlaskond ravima APP-d üleekspresseerivaid hiiri suuremas vanuses, kui hakkasid esinema esimesed amüloidi sademed.
Vaktsiini efektiivsus ilmnes mitte ainult transgeensete hiirte loommudelites, mida kasutasid erinevad uurimisrühmad, vaid ka teiste loomaliikide puhul. Tegelikult arenevad paljud imetajad nende kadumisel mälukaotust. Lisaks on täheldatud, et see mälukaotus ei ole seotud amüloidvalgudega. Seega kujutab Alzheimeri tõve uue vaktsiini strateegia väljaarendamine teadusvaldkonnas suurt ja pidevalt arenevat ala. Kuid enamikul juhtudel järgitakse B-rakkude aktiveerimist (aktiivse immuniseerimise kaudu) ja seejärel spetsiifiliste antikehade tootmist (kasutades passiivset immuniseerimist).
Arvestades loomkatsete positiivset vastust, on alanud ka vaktsiinide testimine Alzheimeri tõbe põdevatel patsientidel. Vaktsiini, tuntud kui AN1792, kasutati 60 patsiendi proovis, keda raviti ühe või mitme vaktsiiniannusega. Esimene tähelepanek oli muutuva antikeha vastuse leidmine, milles mõned neist patsientidest ei tekitanud märkimisväärseid tulemusi antigeeni suhtes. Sel põhjusel esines kliinilise uuringu keskel adjuvandi QS-21 lisamine, et suurendada vastust vaktsiinile. Oluline on meeles pidada, et kliinilise arengu I-faasis ei leitud kõrvaltoimeid. Kahjuks katkestati uuring II faasi kliinilise uuringu käigus pärast aseptilise meningoentsefalopaatia (kesknärvisüsteemi põletikuline reaktsioon vaktsiinile) tekkimist patsientide rühmas.
Vaatamata entsefaliidi juhtude katkestamisele kliinilise uuringu II faasis, jätkasid patsiendid patsientide jälgimist, mõõtes nende antikehade vastust. Seejärel viisid nad läbi testid kognitiivsete funktsioonide hindamiseks ja näitasid, et vaktsiini vastuse tekke järgse aasta jooksul näitasid patsiendid madalamat kognitiivset langust kui patsientidel, kellel ei olnud tuvastatavat kogust antikehi. Peale selle näitasid mõned neist patsientidest pärast esialgset ravi, mis seejärel suspendeeriti, teatud stabiilsust järgnevatel aastatel, mis näitab, et immunoterapeutiline lähenemine on siiski kasulik, hoolimata kõrvaltoimetest.
Passiivne immunoteraapia
Passiivse immunoteraapia tähtsust annab asjaolu, et eelnevalt valmistatud antikehade passiivne manustamine võib kõrvaldada T-lümfotsüütide vastuse aktiivsele vaktsineerimisele (vastutab vaktsiini kahjulike mõjude eest), säilitades samas olulised bioloogilised toimed, mis on seotud efektiivsusega rakkude ladestamisel. amüloidi.
Erinevate kliiniliste uuringute puhul täheldatud madala vaktsiinivastuse tõttu ja mitmete T-rakkudest sõltuvate kõrvaltoimete tõttu on paljud teadlased hakanud hindama passiivseid immunoteraapiaid monoklonaalsete anti-amüloidi antikehadega.
Esimesed uuringud Alzheimeri tõve loomamudelite kohta, mida farmaatsiaettevõte Elan näitas, näitasid, et pärast amüloidivastaste antikehade intrakraniaalset manustamist võib täheldada muutusi amüloidi kogunemisel ja aktiveerimisel. mikroglia (rakud, mis koos neuronitega moodustavad närvisüsteemi) piisavalt kiiresti. Näiteks on täheldatud, et nädala jooksul, kui antikehi manustati, olid aju piirkonnad, mis olid "puhastatud" amüloidi kogunemistest ja vabadest antikehadest.
Järgnevalt kontrolliti passiivse immunoteraapia efektiivsust amüloidsadestustega loomadel, kus tehti antikehade süsteemne manustamine. Neid loomi manustati süsteemselt 18-22 kuu vanuselt, mis vastab 65-75-aastastele inimestele. Kompaktsete naastude vähenemist täheldati 90% võrreldes kontrollloomadega, kellele manustati kontrollantikehasid.
Esimeses aruandes selle katse kohta on siiski ilmnenud, et passiivne immunoteraapia võib põhjustada mikromälu loomadel, kellel on hilisemas elus amüloidi. Kuid isegi sellist kahjulikku mõju avaldanud loomad näitasid hiljem mõningaid eeliseid mälu taastumise osas.
Mikro mälu kahjuliku toime vältimiseks on antikehi modifitseeritud sobivate ensümaatilise deglükosüülimise meetoditega. Praegu on nende antikehade humaniseeritud versioon kliinilise arengu II faasis (ponezumab).
Loomulikult on aktiivse immuniseerimisega seotud probleemid sundinud mitut farmaatsiaettevõtet suunama oma kliinilisi uuringuid β-amüloidvalgu vastaste monoklonaalsete antikehade abil. Nende antikehade hulgas on seni kõige arenenum bapineuzimab.
