Seentevastased ained - või seenevastased ravimid - ravimid, mida kasutatakse seente poolt põhjustatud infektsioonide, sealhulgas pärmide ja hallitusseente raviks. Neid infektsioone nimetatakse mükoosideks .
sissejuhatus
See argument ei kehti aga immuunpuudulikkusega isikutele. Tegelikult on AIDSi levik ja võimas immunosupressiivsete ravimite kasutamine transplantaatide ja vähi kemoteraapia tagasilükkamise ennetamisel suurendanud potentsiaalselt surmavate seeninfektsioonide esinemissagedust. Seetõttu on tekkinud vajadus arendada üha efektiivsemaid ja ohutumaid seenevastaseid ravimeid.
Seentevastaste ravimite väljatöötamise raskus seisneb selles, et neil on suur selektiivsus. Tegelikult on erinevused seenrakkude ja imetajate rakkude vahel väga väikesed, kuna mõlemad on eukarüootsed rakud.
Kuid kuigi need on minimaalsed, on nende kahe rakutüübi vahel mõned erinevused:
- Rakuseina olemasolu seenrakkudes, kuid mitte imetajatel;
- Rakumembraanide koostis. Eriti erinevad seente rakumembraanid nendes olevatest steroolidest imetaja omadest. Steroolid on rakumembraani asendamatud komponendid; ergosterool esineb seenrakkudes, samas kui imetajate rakkudes on kolesterool.
Seetõttu on selge, miks rakuseina ja ergosterooli moodustavad seenevastase ravi kaks peamist sihtmärki.
Seentevastaste ravimite klassid
Kokkuvõtteks võib öelda, et seentevastase ravi eesmärgid, mis on selektiivsed ainult seenrakkudele, on sisuliselt kaks: seene rakusein ja rakumembraanis sisalduv ergosterool.
Seetõttu on enamik seentevastaste ravimite toimest hävitades või häirides nende kahe rakulise raku põhikomponendi sünteesi.
Allpool kirjeldatakse lühidalt praegu turul olevate seenevastaste ravimite klasse.
Seentevastased ained, mis muudavad rakumembraani
Keemilisest seisukohast on need seenevastased ravimid polüeenid, st need on alifaatsed süsivesinikud, mis sisaldavad keemilises struktuuris arvukalt süsinik-süsinik kaksiksidemeid.
Neil polüeenidel on kõrge afiinsus sterooli sisaldavate rakumembraanide suhtes. Täpsemalt, polüeenidel on suur afiinsus ergosterooli sisaldavate membraanide (näiteks seente) suhtes.
Need ravimid on võimelised sobima rakumembraani sisse ja suurendama nende läbilaskvust. See suurenemine põhjustab rakkude kaotamise nende jaoks oluliste koostisosade (nagu ioonid ja väikesed orgaanilised molekulid) ja sellest tulenevalt ka surma.
Nüstatiin, amfoteritsiin B ja natamütsiin kuuluvad sellesse ravimirühma.
Ergosterooli biosünteesi inhibiitorid
Need ravimid toimivad ühe ergosterooli sünteesi, 14a-demetülaasi, ühe peamise ensüümi inhibeerimise teel.
Selle ensüümi pärssimisel esineb ergosterooli prekursorite akumulatsioon; see akumuleerumine põhjustab muutusi rakumembraani läbilaskvuses ja põhjustab membraani valkude toimimise muutusi, mõistes seeläbi seeni raku teatud surmale.
Sellesse klassi kuuluvad ravimid on palju; need hõlmavad ketokonasooli, itrakonasooli, terkonasooli, flukonasooli, vorikonasooli ja posakonasooli .
Squalene epoksidaasi inhibiitorid
Squalene epoksidaas on ergosterooli sünteesiprotsessis osalev ensüüm.
Eriti muundab see ensüüm skvaleeni (ergosterooli prekursor) skvaleenepoksiidiks (teine ergosterooli prekursor), mis seejärel pärast teisi ensümaatilisi reaktsioone muundatakse ergosterooliks.
Skvaleeni epoksidaasi inhibeerimine põhjustab:
- Ergosterooli üldsisalduse vähendamine seene rakumembraanis põhjustab muutusi membraani läbilaskvuses ja toitainete transportimisel ning raku pH reguleerimises osalevate membraanvalkude talitlushäiretes;
- Skvaleeni akumuleerumine seenrakus, mis - kui see saavutab liiga suure koguse - muutub rakule mürgiseks.
Kõik see toob kaasa seeni raku surma.
Sellesse seenevastaste ravimite klassi kuuluvad naftifiin, terbinafiin, tolnaftaat ja amorolfiin .
Seente rakuseina biosünteesi inhibiitorid
Need seenevastased ained inhibeerivad ühte seeni rakuseina, P-1, 3-glükaani süntaasi sünteesiga seotud ensüüme. See ensüüm vastutab β-glükaani sünteesi eest, mis on rakuseina põhielement. P-glükaani koguse vähenemine seina sees põhjustab seeläbi nõrgenemist seene raku lüüsi tekitamiseks.
Kaspofungiin, anidulafungiin ja mikafungiin kuuluvad sellesse klassi.
Seentevastased ravimid, mis toimivad teiste mehhanismidega
On ka seenevastaseid ravimeid, mis ei sekku rakuseina või membraansteroolide sünteesi, vaid toimivad erinevate mehhanismidega.
Nende ravimite hulgas leiame:
- Flukitosiin : see on võimas seenevastane ravim, millel ei ole iseenesest tsütotoksilist toimet (rakule toksiline). Flukütosiin on tegelikult eelravim, mis sisestatakse seenrakkudesse ja see metaboliseerub 5-fluorouratsiiliks (tsütotoksiline aine), mis pärast edasist metabolismi muundub 5-fluorodoksüuridiiniks, metaboliidiks, mis on võimeline segama valgu süntees. 5-fluorouratsiili kasutatakse sellisena ka kasvajavastases kemoteraapias.
- Griseofulviin : see ravim on seenevastane antibiootikum, mis on saadud perekonna Penicillium konkreetsest tüvest. Griseofulviini kasutatakse peamiselt pindmiste mükooside ravis. Suukaudselt manustatuna on griseofulviin võimeline kandma keratiini ja ennetama seente kasvu. Peale selle tundub, et see ravim võib häirida mükoosi DNA sünteesi.
- Ciclopirox : seda ravimit kasutatakse peamiselt pindmiste seeninfektsioonide ravis. Tsüklopiroksil on väga spetsiifiline toimemehhanism, see tähendab, et ta on võimeline kelaatima (st siduma teatud tüüpi sidemeid, mis on määratletud kui "koordineeriv" või "koordineerimine") polüvalentseid katioone - näiteks Fe3 + -, põhjustades seega seeni rakus leiduvate metallist sõltuvate ensüümide inhibeerimine.
- Undetsüleenhape : seda seenevastast ravimit kasutatakse peamiselt dermatofüütide (naha, küünte ja juuste nakkuste eest vastutavate seente) põhjustatud infektsioonides. Unetsüleenhape ei suuda siiski seene rakku tappa, kuid sellel on fungistaatiline toime (st see pärsib seene proliferatsiooni) ja teostab oma toimet mittespetsiifilisel viisil rakumembraani komponentidega.
